3.1. Виробництво стерильної продукції

Виробництво стерильної продукції залежно від способу досягнен­ня стерильності GMP ВООЗ ділять на наступні категорії:

- виробництво, при якому продукція кінцево стерилізується в герметизованій первинній упаковці;

- виробництво, при якому препарати стерилізуються фільтрацією; 

- виробництво в асептичних умовах із стерильних вихідних речо­вин та матеріалів.

GMP ЄС технологічні процеси підрозділяє на дві категорії:

- виробництво, при якому продукція кінцево стерилізується в укупореній (герметично) первинній упаковці; 

- виробництво в асептичних умовах на деяких або на всіх стадіях. 

Приклади технологічних операцій, що вимагають різних класів

Лікарські засоби для парентерального введення великого об’єму необ­хідно фасувати на робочому місці з ламінарним потоком повітря (клас А) при відповідній якості повітря навколишнього середовища класу С.

Загальні вимоги. Стерильні лікарські засоби (ЛЗ) необхідно виготов­ляти в чистих зонах. Доступ персоналу і/чи вихідної сировини, матеріалів, напівпродуктів обладнання в чисті приміщення дозволяється тільки через повітряні шлюзи. В чистих зонах необхідно підгримувати належну чисто­ту, що регламентується вимогами GMP, а повітря, що до них подається, повинно проходити очищення через фільтри відповідної ефективності.

Допоміжні операції (підготовка вихідної сировини і матеріалів, ви­готовлення напівпродуктів, фасування в первинну упаковку, стериліза­ція) необхідно проводити в окремих зонах чистого приміщення.

Необхідну ступінь чистоти повітря необхідно забезпечувати, базу­ючись на результатах валідації.

Згідно з вимогами GMP ВООЗ чисті приміщення для виробництва стерильної продукції класифікує у відповідності вимог до характерис­тик на класи чистоти А, В, С і Д.

Вимоги до технологічного процесу

На всіх стадіях технологічного процесу, включаючи стадії поперед­ньої стерилізації, необхідно проводити заходи, що зводять до мінімуму ризик контамінації.

Система класифікації повітря при виробництві стерильної продукції

Для зон, що мають клас чистоти А, В і С, система товарозабезпе­чення повинна мати відповідні фільтри як, наприклад фільтри НЕРА.

Клас А: Локальні зони для технологічних операцій, що потребують самого мінімального ризику контамінації (зони наповнення, укупорки, відкриття ампул та флаконів, змішування в асептичних умовах).

Клас В: Навколишнє середовище для зони А у випадках приготу­вання і наповнювання в асептичних умовах.

Клас С та Д: Чисті зони для проведення технологічних операцій, які припускають більший ризик контамінації, при виробництві сте­рильної продукції.

Для підтвердження класу чистоти зон в робочому стані необхідно періодично проводити мікробіологічний контроль.

1. Препарати, що містять живі мікроорганізми, забороняється ви­робляти та фасувати в приміщеннях, де будуть виготовляти інші лікар­ські засоби.

2. Валідація технологічних процесів, що проводяться в асептич­них умовах, повинна включати модулювання процесу з використанням живильних середовищ через встановлені проміжки часу.

Рівень контамінації не повинен викликати ріст мікроорганізмів на живильних середовищах: припускається ріст менше, ніж 0,1% випад­ків з довірчою вірогідністю 95% (норма GMP ЄС).

3. Проведення валідації не повинне негативно впливати на хід технологічного процесу та якості продукції.

4. Джерело води, обладнання для обробки води та оброблена вода постійно контролюються на хімічну та мікробіологічну контамінацію. Наслідки контролю протоколюються.

5. Вихідна сировина та матеріали повинні мати мінімальну контамінацію. ,

6. Ємність та матеріали, що утворюють волокна, що віддаляються від них самочинно, виключаються з використання.

7. Інтервали часу між миттям, сушкою, стерилізацією первинної упаковки, ємностей та обладнання, а також інтервали часу між стери­лізацією їх та використанням повинні бути мінімальними.

8. Інтервали часу між стадіями технологічного процесу повинні бути мінімальними.

9. Будь який газ, що контактує к ісхнолої ічному проікч і і рімчи нами або іншою продукцією, повинен пройти стерилізуючу фільтрацію (GMP ВООЗ).

10. Ефективність нових методик та способів ведення технологічного процесу необхідно стверджувати валідацією, яку проводять регулярно.

Віимоги до стерилізації

Загальні вимоги.

1. Стерилізація може проводитись з використанням вологого (пари) або сухого шару (нагрітого повітря), етилен оксиду або іншої відповідної газоподібної речовини, стерилізуючою фільтрацію з на­ступним фасуванням в асептичних умовах, а також з використанням радіоактивного випромінювання. Кожний метод має свої позитивні сторони, область використання та гранічні вимоги. Як правило, пере­вагу віддають термічним способам стерилізації (при умові, що вони можуть бути прийнятими для даної продукції (СіМР ВООЗ)).

2. Всі способи стерилізації повинні пройти валідацію. Особливу увагу необхідно приділяти методам, які не є фармакопейними або не відповідають способам, наведеним у галузевих нормативних докумен­тах. У всіх випадках використаний метод стерилізації повинен відпо­відати реєстраційним та ліцензійним документам.

3. Перед вибором методу стерилізації необхідно ствердити фізич­ними та біологічними методами придатність його використання для да­ної продукції та що при його використанні створюються належні умо­ви стерилізації у всіх місцях (частинах) продукції, що стерилізується.

4 Для ефективної стерилізації необхідно піддавати відповідній обробці всю вихідну сировину, матеріали та напівпродукти.

5. Біологічні індикатори необхідно розглядати як допоміжний ме­тод контролю за процесом стерилізації. У випадку використання біоло­гічних індикаторів необхідно вживати суворі заходи обережності, по­переджуючи мікробну контамінацію із самих індикаторів.

6. Нестерильну продукцію і продукцію, що подається на стерилі­зацію, необхідно чітко диференціювати та ідентифікувати за допомо­гою відповідного маркування.

7. кожний цикл термічної стерилізації фіксувати (на діаграмі часу) з використанням обладнання, що має достатню точність та чіткість, як допоміжні індикатори за контролем температури, можуть бути вико­ристані хімічні або біологічні.

8. При проведенні валідацй' враховувати період, за який вся маса завантажена в стерилізатор, і температуру, що забезпечує гарантування стерильності.

9. При стерилізації вологим жаром необхідно контролювати тем­пературу і тиск.

10. Необхідно контролювати, щоб для стерилізації використовува­лась пара належної якості, що не містить домішок, які могли б стати причиною контамінації продукції або обладнання.

11. Технологічний процес стерилізації сухим жаром має передбача­ти циркуляцію повітря, що подається в камеру і підлягає стерилізуючій фільтрації пропусканням через фільтри НЕРА.

12. Радіаційна стерилізація використовується головним чином для стерилізації матеріалів і продукції, що чутлива до нагрівання.

13. Для стерилізації можуть бути використані гази і фуміганти. Але необхідно довести, що залишкова концентрація їх знаходиться в нормі відповідно до специфікації на стерильну продукцію та матеріали

Примітка ОМ Р наголошує, що при використанні стерилізуючої фільтрації необхідно враховувати:

чи підтримує лікарський засіб ріст будь-яких мікроорганізмів; чи змінює лікарський засіб характеристики фільтруючого матеріалу;

^ чи є достатнім досягнення стерильності продукції з викорис­танням фільтра з пропускною здатністю 0,22 мкм для видален­ня мікроорганізмів.

Принципи та правила виробництва лікарських засобів, у тому чис­лі стерильних для людини введені в Європейському Союзі законодав­чо Директивою Комісії ЄС 91/356/ЄЄС “Про встановлення основних принципів і правил належної виробничої практики лікарських засобів для людини” і є обов’язковими для всіх країн СС, а також для третіх країн, що експортують лікарські засоби.

Належна виробнича практика необхідна не тільки для забезпечен­ня якості лікарських засобів, але й як засіб для усунення технічних бар’єрів торгівлі між країнами ЄС, а також третіми країнами.

Тому виконання всіх принципів і правил, що включені до порад­ника GMP (GoodManufacturer Practice), включені до порадника СС і е обов’язковими.

В Директиві 91/356 ЄЄС приведені визначення GMP, як “частини забезпечення якості, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартом якості, що відповідає її призначенню”, “Забезпечення якості лікарських засобів (pharmaceutical quality assuran­ce) - сукупність всіх організаційних заходів, прийнятих з метою забез­печення якості лікарських засобів, що визначаються їх призначенням”. Тобто забезпечення якості включає не тільки належну виробничу прак­тику, а й інші види діяльності, які виходять за межі запропонованого в ЄС посібника з GMP, але тільки пов’язані з GMP.

Наприклад, виробник повинен регулярно удосконалювати способи виробництва відповідно з досягненнями науково-технічного процесу. Якщо необхідно внести зміни до ліцензійного досьє, то заявка на зміни повинна бути направлена в компетентні уповноважені органи.

Вимоги до виробництва стерильних лікарських засобів. Принципи

При виробництві стерильної продукції необхідно дотримуватись спеціальних правил, що висувають вимоги до виробничого процесу з метою зведення до мінімуму ризику контамінації мікроорганізмами, механічними частками та пірогенними речовинами. Дотримання цих правил залежить в першу чергу від належного фаху, рівня знань і ви­робничої дисципліни персоналу Виробництво і контроль якості необ­хідно проводити в чіткій відповідності з розробленими та валідовани- ми методами виробництва і контролю.

Жодна операція або випробування, включаючи технічний процес чи контроль якості ютового продукту, не можуть розглядатись в якості єдиного фактора, що гарантує та засвідчує стерильність або показники якості готового продукту.

Наведені нижче правила не змінюють, а доповнюють правила на­лежної виробничої практики і є специфічними вимогами до виробни­цтва та контролю якості стерильної продукції.

Вимоги до укупорки стерильної продукції

1 Первинні упаковки з разфасованою продукцією повинні бути укупорсні і герметизовані належним засобом, що пройшов валідацію.

Скляні або пластикові ампули у 100% випадків необхідно переві­ряти на цілісність і герметичність. Від інших видів продукції необхід­но відбирати проби для контрольних випробувань первинних упаковок відповідно до стандартних робочих методик.

2. Первинні упаковки, укупорені під вакуумом, через відповідні (уста­новлені) проміжки часу необхідно перевіряти на збереження вакууму.

3. Первинні упаковки з лікарськими засобами для парентерально­го введення необхідно контролювати поштучно на сторонні включення або інші дефекти. Всі методи контролю механічних включень повинні пройти валідацію перевірки, її наслідки протоколюються.

Вимоги до контролю якості

1. Визначення стерильності готової продукції необхідно розгляда­ти тільки як завершений етап в комплексі контрольних досліджень, що проводяться з метою гарантування і достовірності стерильності. До­слідження повинні пройти валідацію для кожної конкретної продукції.

2. У випадках, коли було санкціоновано зниження вимог до пара­метрів, особливу увагу необхідно приділяти валідації і контролю всьо­го виробничого процесу в цілому

3. Зразки готової продукції, відібрані для контролю на стериль­ність, повинні бути репрезентативними для всієї ссрії. Відбір проб необхідно проводити додатково із тих частин серії, для яких передба­чається підвищений ризик мікробної контамінації:

для продуктів, виготовлених в асептичних умовах, відбір проб повинен включати первинні упаковки з ліками, виготовлені на початку та в кінці виготовлення серії, а також після передбаче­ної або непередбаченої тривалої перерви в роботі;

'Ґ для продукції, простерилізованої в герметичній первинній упа­ковці з використанням термічних засобів, відбір проб необхідно проводити із тих частин серії, які стерилізувались у найбільш холодних частинах камери.

4. Воду, напівпродукти та готову продукцію необхідно контро­лювати на ендотоксини із застосуванням фармакопейних методик. У випадку інфузійних розчинів великого об'єму такий контроль є обов’яз­ковим і передбачається в технологічному регламенті. Його проводять завжди, додатково до контрольних визначень за вимогами і ліцензійної документації на готову продукцію.

1. Серії, що були відбраковані за наслідками перевірки на стериль­ність, не підлягають реалізації.

До стерильних ліків для ін’єкцій відносяться різні дисперсні систе­ми: водні та олійні розчини, тонкі суспензії, емульсії, а також стерильні порошки і таблетки, які розчиняють перед введенням у стерильному розчиннику. Залежно від місця введення ліки для ін’єкцій поділяють на внутрішньошкірні. підшкірні, внутрішньом’язові, внутрішньосудинні, спинномозкові, внутрічерепні, внутрішньочеревні, внутрішньоплев- ральні, внутрішньосуглобні, що свідчить про широке розповсюдження цього способу введення.

Останнім часом спостерігається тенденція до зростання виробни­цтва стерильних і асептично приготованих ліків. Разом з традиційними ліками для ін’єкцій і інфузій, а також очними краплями, фармацевтичні підприємства і установи готують великий асортимент офтальмологіч­них розчинів для зрошувань, використовуваних при мікрохірургії ока, дитячі рідкі ліки для внутрішнього і зовнішнього застосування. Це обу­мовлює необхідність особливих вимог до організації технологічного процесу виробництва стерильних ліків.

Значно розширилися наукові дослідження щодо розробки і вдоско­налення технології і контролю якості стерильних ліків. Затверджені ряд методичних документів і НТД, що регламентують вимоги до цієї групи ліків. ВООЗ розроблені міжнародні вимоги (GMP), що висуваються до виробництва стерильних ліків (дотримуються більше 80 країнами світу). У фармацевтичну практику впроваджені нові технології, методи контро­лю і устаткування, які забезпечують високу якість стерильної продукції.

Нині існує велика номенклатура стерильних лікарських форм, ви­пуск яких обчислюється в мільярдах упаковок. Питома вага лікарських препаратів для парентерального застосування складає близько 30—40 % від усіх готових лікарських засобів (ГЛЗ).

Згідно зі статтею Державної фармакопеї України “Лікарські засоби для парентерального застосування”, їх класифікують таким чином:

- ін’єкційні лікарські засоби;

- внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби;

- концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських засобів;

- порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лі­карських засобів;

- імплантанти.

Вимоги цієї статті не поширюються на препарати, виготовлені з людської крові, імунологічні і радіофармацевтичні препарати, протези для імплантації.

Ін’єкційні лікарські засоби - це стерильні розчини, емульсії або суспензії. Розчини для ін’єкцій повинні бути прозорими і практич­но вільними від частинок. Емульсії для ін’єкцій не повинні виявляти ознак розшарування. У суспензіях для ін’єкцій може спостерігатися осад, який повинен швидко диспергуватися при збовтуванні, утворюю­чи суспензію. Утворена суспензія повинна бути достатньо стабільною для того, щоб забезпечити необхідну дозу введення.

Внутрішньовенні інфузійні лікарські засоби — це стерильні водні розчини або емульсії з водою. Як дисперсійне середовище: вони по­винні бути вільні від пірогенів та ізотонічні крові. Призначаються для застосування у великих дозах, тому не повинні містити антимікробних консервантів.

Концентрати для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікарських розчинів являють собою стерильні розчини, призначені для ін’єкцій або інфузій після розведення. Концентрати розводять до вка­заного об’єму відповідною рідиною перед застосуванням. Після розве­дення отриманий розчин повинен відповідати вимогам, що висувають­ся до ін’єкційних або інфузійних лікарських засобів.

Порошки для ін’єкційних або внутрішньовенних інфузійних лікар­ських засобів - це тверді стерильні речовини, поміщені в контейнер. При струшуванні з вказаним об’ємом відповідної стерильної рідини вони швидко утворюють або прозорий, вільний від частинок розчин, або однорідну суспензію. Після розчинення або суспендування вони повинні відповідати вимогам, що висуваються до ін’єкційних або ін­фузійних лікарських засобів.

Імплантати — це стерильні тверді лікарські засоби, що маюіь від- повідні для парентеральної імплантації розміри і форму, і вивільняючі речовини, що діють протягом тривалого часу. Вони повинні бути упа­ковані в індивідуальні стерильні контейнери.

Широкому застосуванню і виробництву препаратів для паренте­рального введення сприяє ряд переваг перед іншими ГЛЗ:

- швидка дія і біологічна доступність лікарської речовини;

- точність дозування;

- можливість введення лікарського препарату хворому, який зна­ходиться без свідомості;

- можливість заміни в організмі крові після значних її втрат;

- відсутність впливу секретів шлунково-кишкового тракту і фер­ментів печінки;

- стабільність і можливість зберігання протягом тривалого терміну; 

- можливість створення запасів стерильної продукції, що полег­шує і прискорює її відпуск з аптек, та ін.

Препарати для ін’єкцій заводського виробництва випускаються в контейнерах зі скла - ампулах, флаконах; прозорих пластмасових упаковках з полімерних матеріалів та шприц-тюбиках разового за­стосування.

Парентеральне застосування препаратів передбачає порушен­ня шкірного покриву, що пов'язане з можливим інфікуванням і введенням механічних включень. Тому виробництво ін’єкційних лікарських форм порівняно з іншими (таблетки, мазі, супозиторії) має специфічні особливості, які диктуються вимогами до ін’єкцій­них розчинів (стерильність, апірогенність, відсутність механічних включень, стабільність і т.д., а Для деяких препаратів - ізотоніч- ність, осмоляльність (осмолярність), ізоіонічність, ізогідричність, певна іонна сила і в’язкість).

Виробництво парентеральних лікарських засобів повинне відпові­дати вимогам GMP (Належна виробнича практика), що викладені у Ке­рівництві за якістю ВООЗ і Європейського Союзу, а також у Керівництві 42-01-2001,42-01-2003 і нормативних актах „Про організацію організа­ції роботи аптечних та хіміко-фармацевтичних підприємств, 2003 р.”.

Визначення якості ампульного скла. Підготовка ампул до наповнення

Стерильна продукція випускається у спеціальних первинних упа­ковках, виготовлених із скломаси (ампули, флакони) або полімерних матеріалів (флакони, гнучкі контейнери, шприц-тюбики).

Упаковки для ін’єкційних препаратів поділяються на 2 групи:

- однодозові - такі, що містять певну кількість препарату, призна­чену для одноразової ін’єкції;

- багатодозові - такі, що забезпечують можливість багаторазово­го відбору з змності певної кількості препарату без порушення його стерильності.

Найбільш поширеним представником одноразової упаковки є ам­пула. Ампули - це скляні ємкості різної місткості і форми, що склада­ються з розширеної частини - корпуса і капіляра (стебла). У фармацев­тичній промисловості найбільш поширені ампули місткістю 1,2,3,5 і 10 мл; 20 і 50 мл - характерні для ветеринарії. Капіляри ампул можуть бути рівними або з перетиском. Найбільш раціональними є ампули з псретиском, оскільки рідина з ампули не може потрапити в капіляр, що важливо при запаюванні і розтині ампул.

У нашій країні випускаються ампули для шприцевого і вакуумного наповнення.

До одноразових посудин відносять шприц-тюбик. Це тюбики з полімерних матеріалів з ін’єкційною голкою, захищеною ковпачком. Вони мають, як правило, спеціальне призначення і в різних країнах різ­ну назву - цитола, майола, ампіна та ін.

Прикладом багатодозових посудин є флакони для інфузійних роз­чинів місткістю 50, 100, 250,500 мл, виготовлені зі скла або полімер­них матеріалів. Перспективними посудинами для інфузійних розчинів є гнучкі контейнери, виготовлені з полівінілхлориду (ПВХ).

Скляні ємкості для ін’єкційних розчинів виготовляють з медично­го скла, яке являє собою розчин (сплав) силікатів оксидів металів і де­яких солей. Змінюючи склад компонентів та їх співвідношення, можна отримати скло із заданими властивостями.

Залежно від якісного і кількісного вмісту добавок, а також від на­бутих властивостей розрізняють 2 класи і декілька марок скла, що ви­користовується у виробництві ампул.

Із 1996 року в Україні виробляються ампули зі скла медичного марки УСП-1 (ТУ У 480945-002), що за водостійкістю відповідає кла­су 1/121. В ампулах не допускається внутрішня залишкова напруга, яка створює питому різницю ходу променів більше 8-1 млн, чужорідні включення, сколи, забруднення, що не відмиваються, і скляний пил. Ампули УСП-1 повинні бути термічно стійкими і витримувати перепад температур не менше 130 °С; хімічно стійкими - зміна рН води після обробки ампул у стерилізаторі не повинна перевищувати 0,8.

Допускається виготовляти ампули з інших марок медичного скла, що не погіршують якість продукції. До першого класу відносять марки скла НС-3, НС-1, до другого - НС-2, АБ-1.

Виробництво ампул здійснюється на склозаводах зі скляних тру­бок (склодроту) вищенаведених класів і марок скла.

Всі типи ампул виготовляють із склодроту на роторних скло- формувальних автоматах або напівавтоматах різних фірм 10-8 «ТУНГСРАМ» (Угорщина), «АМБЕГ», «МАТВЕР» (Німеччина). Не­доліком такого способу виготовлення ампул є утворення внутрішньої напруги, коли відбувається перерозподіл довжини зв’язків між моле­кулами у складі скла, що може призвести до механічного руйнування виробу або появи мікротріщин при несприятливих чинниках (висока температура, різка зміна температур, вібрація і т.д.), тому після виго­товлення здійснюють зняття залишкової напруги за допомогою відпа­лювання ампул у спеціальних печах. Процес відпалювання полягає в нагріванні ампул або флаконів до температури, близької до температу­ри розм’якшення скла, витримці їх при цій температурі протягом 7-10 хвилин і поступовому охолоджуванні.

Американською фірмою «Корнінг-глас» розроблено новий метод виготовлення ампул без проміжного використання дроту. Процес фор­мування скловиробів на цих машинах відбувається струминно-видув­ним методом, який забезпечує високий ступінь рівномірності розподі­лу скломаси у стінках готових виробів.

До скла висуваються наступні вимоги:

^ прозорість - для візуального й оптичного контролю на відсут­ність механічних включень;

^ безбарвність - дозволяє виявляти, окрім механічних включень, зміну кольору розчину;

^ легкоплавкість - необхідна для якісного запаювання ампул при порівняно невисокій температурі, щоб уникнути нагрі­вання розчину;

^ термічна стійкість - здатність скляних виробів не руйнуватися при різких коливаннях температури;

^ хімічна стійкість, що гарантує збереження лікарських речовин та інших компонентів препарату, показує здатність скла до ви­лужу вання;

^ механічна міцність - для витримування навантажень при об­робці ампул у процесі виробництва, транспортування і збе­рігання. Ця вимога повинна поєднуватися з необхідною крихкістю для легкого розкриття капіляра ампул.

Підготовка ампул до наповнення включає наступні операції: роз­криття капілярів, визначення якості ампул, миття, сушка і (або) стери­лізація ампул.

Якість ампульного скла і ампул оцінюють за наступними пара­метрами:

- Водостійкість.

- Лугостійкість.

- Залишкова напруга.

- Термічна стійкість.

- Хімічна стійкість.

- Світлозахисні властивості (для скла СНС-1).

- Візуальний контроль ампул.

- Радіальне биття стебла ампул відносно корпуса.

- Відхилення від округлості ампул.

- Для ампул вакуумного наповнення проводять визначення гли­бини розрідження з метою точного наповнення ампул за допо­могою вакууму.

- Легкоплавкість.

Після визначення якості ампули піддають зовнішньому і внутріш­ньому миттю. Зовнішнє миття частіше здійснюють методом душу- вання або поєднують із внутрішнім миттям. Для внутрішнього миття використовують такі методи: шприцевий, вакуумні (турбовакуумний, вихровий, пароконденсаційний), вібраційний, термічний, ультразвуко­ві (віброультразвуковий, контактно-ультразвуковиіі).

Як упаковка для парентеральних ліків усе ширше застосовують­ся полімери медичного призначення (поліетилен, полівінілхлоридний пластикат, фторопласт, поліпропілен і т.д.). їх переваги полягають на­самперед у легкості, міцності, світлопроникності, широкій можливості використання для упаковок одноразового призначення.

Серед великого числа вживаних полімерів, проте, лише деякі ви­тримують термічну стерилізацію без зміни своїх фізико-механічних властивостей. Ця обставина значною мірою стримує розповсюдження полімерів як матеріалів для упаковування ін’єкційних розчинів. Основні вимоги до упаковок з полімерів:

- безпека для здоров’я;

- достатня механічна міцність;

- можливість стерилізації в автоклаві;

- сумісність з лікарськими і допоміжними речовинами;

- зручність конструкції упаковок;

- непроникність для мікрофлори;

- постійність властивостей при температурних коливаннях у про­цесі зберігання;

- забезпечення стабільності і задовільна якість препаратів під час зберігання протягом двох років.