3.3. Виробництво ін’єкційних розчинів з речовин, які вимагають додаткового спеціального очищення, і розчинів для ін’єкцій, що потребують стабілізації

Всі вихідні речовини, що використовуються у фармацевтичній про­мисловості, повинні задовольняти вимогам Державної фармакопеї або іншої нормативно-технічної документації - ГОСТ, АНД, ФС, ДСТ, ТУ. Для деяких речовин, що використовуються для приготування ін’єкцій­них розчинів, ДФ висуваються підвищені вимоги щодо хімічної чисто­ти речовин, так званий сорт “для ін’єкцій”. До цих речовин відносяться: магнію сульфат, кальцію хлорид, натрію кофеїн-бензоат, еуфілін, на­трію гідрокарбонат, натрію гідроцитрат, кальцію глюконат та інші. Для глюкози і желатину ДФ введена вимога апірогенності, оскільки вони можуть бути живильним середовищем для мікроорганізмів. Якщо ви- щеперелічені речовини не відповідають вимогам сорту “для ін’єкцій”, їх піддають спеціальному очищенню від недопустимих домішок.

За відсутності спеціального сорту магнію сульфату “для ін’єкцій”, що не містить сполук марганцю і заліза, очищення від цих домішок проводять магнію оксидом при нагріванні і відстоюванні з подальшою адсорбцією їх на активованому вугіллі.

Розчин кальцію хлориду, який використовують для ін’єкцій, не повинен містити іонів заліза і кальцію сульфату. Звільнення від іонів заліза проводять осадженням кальцію гідроокисом і у вигляді заліза гідроокису адсорбують на активованому вугіллі. Кальцію сульфат ви­падає в осад при нагріванні розчину і тривалому відстоюванні. Потім розчин фільтрується і піддається стабілізації кислотою хлороводневою до значення рН 6,5-7,0.

Є особливості і в технології виробництва розчину кальцію глюко- нату. Розчин перед ампулуванням кип’ятять протягом 3-х годин (із зво­ротним холодильником), при цьому препарат звільняють від домішки кальцію оксалату, який випадає в осад під час стерилізації.

З метою очищення ін’єкційних розчинів глюкози від важких ме­талів і забарвлених продуктів розпаду глюкози, її заздалегідь оброб-

ляють вугіллям активованим і стабілізують кислотою хлороводневою до рН 3,0-4.0.

За допомогою вугілля активованого очищають ін’єкційні розчини від пірогснних речовин. Ефективність очищення залежить від приро­ди пірогенів. Пірогени — це речовини складної структури з високою молекулярною масою і розміром частинок від 50 до І мкм. Пірогснніс- тю можуть володіти мікроорганізми, продукти їх життєдіяльності, тіла мертвих бактерій, які можуть знаходитися в розчині після стерилізації. Пірогенні речовини при введенні в організм викликають гарячковий стан, що супроводжується різким підвищенням температури тіла до 40 °С, прискоренням пульсу, нудотою і сильним головним болем. Ме­тоди виявлення пірогенів поділяються на хімічні, фізичні і біологічні. Серед методів депірогенізації ін’єкційних розчинів найбільш прийнят­ними є фізичні. Прикладом фізичного способу видалення пірогенних речовин є адсорбція їх на вугіллі активованому.

Вугілля активоване, використовуване у виробництві ін’єкційних розчинів, заздалегідь обробляють розчином кислоти хлористоводневої і неодноразово промивають водою. Промите вугілля повинне відпові­дати наступним вимогам:

- рН водної витяжки повинен бути 4,5-5,0;

- вміст солей заліза не більше 0,003 %;

- повинні бути відсутні хлориди, сульфати, солі кальцію і важкі метали.

Вугілля активоване отримують з деяких хвойних і листяних порід шляхом нагрівання їх деревини до 500 °С без доступу повітря. Отримане вугілля-сирець протягують у течії вуглекислого газу при 850-960 °С, при цьому звільняється внутрішня поверхня вугілля і воно стає активним.

Проте далеко не всі лікарські речовини можна піддавати очищен­ню на вугіллі активованому, через те що вони можуть частково або по­вністю на ньому адсорбуватися (наприклад, алкалоїди, їх синтетичні замінники, гексаметилентетрамін та ін.).

Важливою вимогою, що висувається до ін’єкційних розчинів, є їх стабільність упродовж певного часу зберігання. Стабільність препарату — це здатність лікарської речовини (речовин) зберігати фізико-хімічні влас­тивості і фармакологічну активність протягом часу, передбаченого НТД.

Деякі лікарські речовини, нестійкі при виробництві або $бсрп аиш, не витримують умов теплової стерилізації і т.д. і можуть піддаватися різним хімічним перетворенням у розчині. При цьому перебігають такі хімічні реакції, як гідроліз, окисно-відновні і фотохімічні процеси, ізо­меризація і т.д. Багато реакцій ініціюється під впливом світла, кисню повітря, підвищеної температури при стерилізації, зміни значення рН розчину, хімічних домішок у вихідній сировині і т.д.

Стабільність ін’єкційних розчинів у першу чергу залежить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, класу і марки скла ампул і флаконів, наявності у воді і розчинах кисню, рН розчинів, тем­ператури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов ви­робництва і зберігання препаратів і т.д.

Стабілізацію розчинів проводять фізичними і хімічними метода­ми. До фізичних методів відносяться: роздільне ампулування лікар­ської речовини і розчинника, підбір ампул з хімічно стійкого матеріалу, покриття внутрішньої поверхні ампул спеціальними плівками, заміна ампульного скла на полімер, дотримання принципу газового захисту.

Хімічні методи основані на додаванні стабілізаторів або антиокси­дантів. Стабілізатори можуть уповільнювати або усувати небажані хі­мічні реакції, створювати певне значення рН розчинів, підвищувати роз­чинність лікарських речовин або утримувати їх у зваженому стані. Вибір стабілізатора в першу чергу залежить від природи лікарських речовин.

Не дивлячись на надзвичайну складність процесів, які відбувають­ся у розчинах, лікарські речовини, що вимагають стабілізації, можна умовно поділити на три групи:

1) розчини солей, утворених слабкими основами і сильними кис­лотами (солі алкалоїдів, солі азотних і синтетичних азотистих основ та ін.);

2) розчини солей, утворених сильними основами і слабкими кисло­тами (натрію тіосульфат, теофілін, натрію кофеїн-бензоат та ін.);

3) розчини легкоокислюваних речовин (кислота аскорбінова тощо).

Для стабілізації речовин першої групи використовують 0,1 М роз­чин кислоти хлористоводневої, для речовин другої групи - 0,1 М роз­чин натрію гідроксиду або натрію гідрокарбонату.

З метою стабілізації розчинів легкоокислюваних речовин викорис­товують прямі і непрямі антиоксиданти.

Прямі антиоксиданти мають вищу здатність до окислення: зв'язуючи кисень, вони запобігають небажаним процесам у розчинах. Непрямі антиок­сиданти, або негативні каталізатори — речовини, що створюють комплексні сполуки з іонами важких металів, які інгібують окисно-відновні процеси.

Можливість окислення лікарських речовин знижується із зменшен­ням концентрації кисню в розчиннику і над розчином, тому розчинни­ки, які використовуються для приготування ін’єкційних розчинів, пови­нні бути звільнені від кисню шляхом кип’ятіння, насиченням вуглецю діоксидом чи азотом і іншими методами. Доцільніше видаляти кисень безпосередньо перед заповненням ампул. Одним із способів видалення кисню і стабілізації деяких ін’єкційних розчинів є газовий захист.

ІЦе одним методом стабілізації легкоокислюваних речовин може бути використання високомолекулярних або поверхнево-активних речовин (пропілепгліколь, поліетиленоксид з низькою молекулярною масою та ін.).

У кожному конкретному випадку випробування стабілізуючих речовин вимагає ретельного вивчення при введенні їх до складу ін’єкційних розчинів.