3.6. Виробництво офтальмологічних лікарських засобів

Офтальмологічні готові лікарські засоби являють собою рідкі (кра­плі, примочки), м’які (мазі, суспензії, емульсії), тверді (плівки, присип­ки, тритураційні таблетки, олівці) та інші лікарські засоби.

У сучасних фармакопеях і НТД різних країн до офтальмологічних засобів висуваються такі ж вимоги, як і до ін’єкційних розчинів: вони повинні максимально очищатися від механічних і мікробних забруд­нень, мати точну концентрацію речовин, бути ізотонічними, стериль­ними і стабільними, а в окремих випадках мати пролонговану дію і буферні властивості.

Крім того, необхідно враховувати і той факт, що фізіологічна об­ласть рН сльозової рідини, як і рН крові, складає 7,4 (безболісна), об­ласть терпимості охоплює рН від 7 до 9, причому відхилення в кислий бік чутливіші для ока. Дослідним шляхом встановлено, що розчини з рН нижче 5,8 і вище 11.4 в 99 % випадків викликають подразнення ока.

Для досягнення необхідного значення рН розчинів для очей засто­совуються в основному фосфатні, ацетатні та інші буферні розчини.

Виготовлення очних лікарських засобів здійснюють в асептичних умовах: це обумовлено тим, шо вони наносяться на кон’юнктиву хворо­го ока. У нормі сльозова рідина містить лізоцим, що володіє здатністю руйнувати мікроорганізми, що потрапили на кон’юнктиву, проте при очних захворюваннях вміст лізоциму (мурамідази) у сльозовій рідині знижується і око виявляється недостатньо захищеним від дії мікроор­ганізмів. У зв’язку з цим, умови проведення технологічного процесу виробництва ОЛЗ і всі підготовчі операції повинні бути такими ж, як і у виробництві інших стерильних лікарських форм.

Серед офтальмологічних ОЛЗ найбільшу питому вагу мають очні краплі, мазі, вставки.

Структура очних лікарських форм. Фізико-хімічні і біологічні особливості їх створення. Пролонгація очних лікарських форм (ОЛФ)

Створення, розробка і впровадження нових, досконаліших тех­нологічних процесів, потокових ліній, високопродуктивного устат­кування дозволяють розширювати асортимент очних ліків, видозмі­нювати їх структуру.

Якщо на початку XX століття асортимент офтальмологічних препаратів налічував усього 30-40 найменувань, то нині їх кількість перевищила 500.

Особливо швидкими темпами офтальмофармакотерапія стала розвиватися після відкриття спочатку сульфаніламідних препаратів, а потім антибіотиків, стероїдних гормонів та інших класів лікар­ських речовин.

В офтальмологічній практиці широко застосовують інстиляцію розчинів, закладання в кон’юнктивальний мішок мазей, очних плівок, таблеток, ламелей, тушування і припудрювання поверхні рогівки або кон’юнктиви, введення лікарських речовин внутрішньорогівково, ре- тробульбально, в теноновий простір і за допомогою електрофорезу.

Структурно препарати, що застосовуються в офтальмології, кла­сифікують залежно від призначення при тих чи інших захворюваннях очей і поділяють на:

^ анестезуючі;

^ антибіотики;

^ вітаміни;

^ антигельмінтні;

^ антигістамінні;

^ автономні (міатичні та ін.);

^ біологічні (ферменти, імуноглобуліни, біостимулятори);

^ барвники;

^ йодвмісні та ін.

Перераховані препарати вводять як активні інгредієнти до складу:

- крапель;

- примочок; 

- промивань;

- розчинів для ін’єкцій; 

- суспензій; 

- емульсій;

- мазей;

- плівок;

- аерозолів;

- таблеток;

- присипок;

- олівців та інших рідких, м’яких і твердих лікарських форм. 

Особлива увага при виробництві ОЛЗ повинна приділятися дотриманню принципів стерильності та ізотонічності, які забезпечують без­пеку дії лікарських препаратів на органи зору. У нормі сльозова рідина містить особливу антимікробну речовину лізоцим (за сучасною класи­фікацією ферментів КФ 3.2.1.17 - мурамідаза, що спричиняє лізис мі­кроорганізмів, які потрапляють у кон’юнктиву). Середнє значення рН сльозової рідини 7,4; з таким значенням рН очні ліки найбільш сприят­ливі з погляду переносимості.

При більшості захворювань очей, як уже згадувалося, вміст лізоциму знижується, унаслідок чого око виявляється недостатньо захищеним від дії мікроорганізмів, тому застосування нестериль- них лікарських речовин може спричинити тяжкі наслідки і навіть призвести до втрати зору. Тому важливого значення набувають асептичні умови приготування очних ліків.

Проте такі умови не гарантують повністю захист від мікробної за­брудненості. Тому в практиці приготування очних крапель має значення не тільки сувора асептика, але також, у деяких випадках, застосування бактеріостатичних засобів, які покликані перешкоджати розмноженню мікроорганізмів під час застосування ліків. З цією метою використо­вують консерванти і буферні розчини, які забезпечують стабільність лікарських препаратів.

Для стабілізації використовують хімічні реактиви, консерванти і антисептики: кислоту борну, одно- і двозаміщений натрію фосфат, на­трію метабісульфіт, кислоту аскорбінову, трилон Б, кислоту лимонну, ніпагін, ніпазол, декаметоксин та ін. 1 як вихід з цього становища - освоєння крупнопромислового випуску ліків в умовах заводів, в упа­ковці, що виключає порушення стерильності при використанні препа­ратів, а також забезпечує пролонгацію їх дії.

Для продовження дії лікарських речовин в очних краплях відомі спроби замінити воду очищену різними розчинниками: стерильним риб’ячим жиром, рафінованою соняшниковою, персиковою чи абрико­совою оліями, проте широкого розповсюдження ці розчинники з різних причин не отримали.

Хорошим розчинником для отримання очних крапель пролонго­ваної дії, який сприяє не тільки подовженню періоду терапевтичного ефекту, але і збільшенню біологічної доступності препаратів, є розчин поліетиленгліколю-400 (ПЕГ-400), який дозволяє отримати стійкі про­тягом 18 місяців розчини ряду анестетиків (місцевих), - дикаїну, ново­каїну та ін. Для цієї ж мсти можна використовувати розчини полівіні­лового спирту, поліакриламщи і похідні метилцелюлози.

Основні характеристики лікарських форм для офтальмології

Суспензії і емульсії. Очні суспензії являють собою найтонші сус­пензії порошків лікарських речовин у водному або олійному диспер­сійному середовищі. Отримують їх способом диспергування, коли суспензія утворюється внаслідок подрібнення лікарських речовин, або конденсаційним способом, коли суспензія утворюється в результаті збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який раніше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному нестійкому сту­пені дисперсності.

У вигляді суспензій застосовують в основному препарати стероїд­них гормонів - корт изону, гідрокортизону та ін.

З метою запобігання утворенню агрегатів або пластівців, що пога­но змочуються дисперсійним середовищем активних речовин, до скла­ду очних суспензій рекомендують вводити ГІЕГ-400 і 0,1-0,15 %-ний розчин натрію хлориду.

Емульсії для очної практики готують із застосуванням стерильних неводних розчинників і використовують емульгатори, які за механіз­мом дії поділяють на:

- власне ПАР;

- стабілізатори;

- драглеутворювачі;

- емульгатори змішаного типу - їх застосовують найчастіше.

До перспективних лікарських форм слід віднести фармацевтичні аерозолі - порівняно нову лікарську форму. Вони забезпечують швидке всмоктування лікарських речовин, безболісні, підвищують терапевтич­ну ефективність ліків завдяки високій дисперсності частинок.

Істотним досягненням стало створення очних лікарських плівок (ОЛП) на основі полімерів, здатних до біодеструкції, що забезпечують безперервну і тривалу подачу лікарського препарату в кон’юнктиву ока. їх застосовують при вірусних, бактеріальних та інших захворю­ваннях очей. ОЛП являють собою пластинки овальної форми розміром 9,0 х 4,5 х 0,35 мм і середньою масою 0,015 г. Вони розроблені в Мос­ковському НДІ очних хвороб.

У 1975 р. розроблена розчинна плівка на основі сополімерів акри- ламіду, вінілпіролідону і етилакрилату, призначена для введення широ­кого спектру лікарських препаратів.

Як систему доставки було запропоновано (1989 р.) використову­вати колагенові плівки, призначені для захисту епітелію, його швид­кого загоєння.

У 1990 р. проведені випробування хітозанових плівок як можли­вих систем доставки лікарських речовин. Встановлено, що вони мо­жуть використовуватися як системи пролонгованої дії. Рядом учених США (1988 р.) розроблена система контрольованого офтальмологіч­ного препарату - окулярна терапевтична система (ОТС), або мінідиск. ОТС являє собою опукло-увігнутий диск, що відповідає формі очного яблука. Основний компонент системи - сополімер на основі силікону. ОТС-система може бути як гідрофільною, так і гідрофобною, залежно від властивостей лікарських речовин, які до неї входять.

Фірма “Smith & Nephaw” (США) запропонувала нову офтальмо­логічну систему доставки (NODS) точної кількості лікарських речо­вин в очні тканини. Це водорозчинна плівка з полівінілового спирту із включеною в неї лікарською речовиною, покрита тонкою мембраною і захисною плівкою. Під впливом сльозової рідини мембрана розсмокту­ється і лікарська речовина дифундує з матричної плівки.

Однією з останніх розробок в цій області (1990 р.) є офтальмоло­гічна паличка (OR) завдовжки 55 мм з нетоксичного акрилового полі­меру. На кінчику палички нанесено покриття з лікарською речовиною. Через 2-3 сек. після введення лікарська речовина розчиняється в сльо­зовій рідині. Паличкам властива легкість застосування і можливість точного дозування.

Матрицею для доставки лікарських речовин можуть служити легкі гідрофільні лінзи.

Очні краплі є найпростішою формою введення лікарських речовин при діагностиці, профілактиці і лікуванні багатьох захворювань очей.

Як розчинники для очних крапель використовують воду для ін’єк­цій, стерильні жирні олії (персикову, мигдальну та ін.).

Необхідною умовою для промислового виробництва очних кра­пель є стабільність, оскільки великосерійнє виробництво вимагає, щоб терміни придатності очних крапель були достатньо тривалими.

Для стабілізації очних крапель використовують консерванти, регу­лятори рН середовища, буферні системи, антиоксиданти.

Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді сухої ре­човини або тритураційних таблеток у флаконах, які розчиняють у воді для ін’єкцій або іншому стерильному розчиннику перед вживанням.

Гіпертонічні і гіпотонічні водні розчини при інстиляції в око ви­кликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування. Крім ізотонічності, має значення рН розчи­нів, яке повинне знаходитися в межах рН 4,5-9,0.

З метою подовження дії лікарських речовин в очних краплях за­стосовують натуральні масла і синтетичні полімери. Перспективни­ми розчинниками для отримання очних крапель пролонгованої дії, що збільшують біологічну доступність препаратів, є розчини метил­целюлози, 25 % розчин ПЕГ-400, 0,1 - 0,3 % розчини мікробного по­лісахариду - аубазидану.

Після розчинення і стабілізації лікарської речовини розчин філь­трують через скляний фільтр.

Вибір способу термічної стерилізації очних крапель визначаєть­ся ступенем стійкості лікарських речовин в розчинах при нагріванні. Найчастіше стерилізацію проводять парою під тиском, для розчинів термолабільних речовин застосовують метод тиндализації, або сте­рильного фільтрування.

Очні мазі призначають для змазування шкіри і країв повік або для закладання мазі під нижню повіку в кон’юнктивальний мішок.

Технологія отримання очних мазей здійснюється по стадіях і опе­раціях, характерних для виробництва звичайних мазей. Проте існують свої особливості.

Лікарські речовини, нерозчинні в мазевій основі, подрібнюють і просівають через сито з діаметром отворів 0,1 мм. Мазева основа не повинна мати сторонніх включень і домішок, бути нейтральною, сте­рильною і легко розподілятися на слизовій оболонці ока. pH май по­винно відповідати pH сльозової рідини, інакше виникає сльозотеча і швидке вимивання лікарської речовини.

Очні плівки (ОП) або очні лікарські вставки (OJ1B) являють собою механічно міцні і тверді пластинки овальної форми з рівними краями

і плоскими поверхнями завдовжки 6-9 мм, шириною 3-4,5 мм, зав­товшки 0,35 мм, середньою масою 0,015 г, що готуються з біорозчин- них нстоксичних полімерів з лікарськими речовинами для введення в кон’юнктивальну порожнину ока.

При виробництві ОП контролюють наступні фізико-хімічні влас­тивості: блиск, суцільність, шорсткість поверхні, еластичність, міц­ність і адгезію.

ОП фасують у пластмасові пенали або контурну осередкову упа­ковку з ПВХ-плівки і алюмінієвої фольги. Упаковки укладають в кар­тонні коробки по 20-100 штук і стерилізують гамма-променями інте­гральною дозою опромінення 20 кГр або окислом етилену.

Очні вставки (inserts) являють собою стерильні тверді або м’які препарати, призначені для закладання в кон’юнктивальний мішок, їх розміри і форма спеціально призначені для офтальмологічного застосування. Вони зазвичай складаються з матриці, в яку вклю­чена або не включена діюча речовина, або діюча речовина оточена мембраною, що контролює швидкість вивільнення. Діюча речовина повинна бути достатньо розчинна у фізіологічній рідині і вивільня­тися упродовж певного часу. “Inserts” можуть бути використані для місцевої або системної терапії. Основне завдання офтальмологіч­них вставок полягає у збільшенні часу контакту між препаратом і кон’юнктивою, що забезпечує підтримку вивільнення для необхід­ної місцевої або системної дії. Порівняно з традиційними офталь­мологічними препаратами (очними краплями) очні вставки мають ряд переваг, а саме:

- збільшення часу контакту препарату з поверхнею ока і, таким чином, поліпшення біодоступності;

- можливість забезпечення пролонгованого вивільнення ліків і, таким чином, поліпшення ефективності;

- зменшення системних побічних ефектів;

- зменшення числа складових і, таким чином, скорочення побіч­них ефектів при застосуванні;

- введення точної дози в око і, таким чином, поліпшення терапев­тичної дії.

Класифікація офтальмологічних вставок основана головним чи­ном на їх розчинності (рис. З 4).

Розчинність очних плівок з різними лікарськими речовинами ви­значається складом основи і може складати 35—90 хвилин. Як плівко- утворювачі використовують водні розчини похідних МЦ, полівінілово­го спирту, поліакриламіду.