5.1. Фізико-хімічні і технологічні властивості пресованих порошків

Таблетки - тверді лікарські засоби, які отримують шляхом техно­логічної обробки і пресування лікарських і допоміжних речовин, при­значені для внутрішнього, зовнішнього, сублінгвального, імплантацій- ного або парентерального застосування.

За способом виробництва таблетки поділяють на два класи: пресовані, які отримують шляхом пресування лікарських речовин, і тритураційні, або формовані таблетки, що отримуються формуван­ням маси. Останні складають 1-2 % виробництва таблеткових лі­карських форм.

Таблетки класифікують також за конструктивною ознакою і скла­дом: прості (однокомпонентні) і складні (багатокомпонентні). За струк­турою: каркасні, одношарові і багатошарові, з покриттям (дражоване, плівкове і пресоване сухе) або без нього.

Таблетки для внутрішнього застосування поділяються згідно ДФУ:

- таблетки без оболонки;

- таблетки, покриті оболонкою;

- таблетки шипучі;

- таблетки розчинні;

- таблетки дисперговані;

- таблетки кишковорозчинні;

- таблетки з модифікованим вивільненням;

- таблетки для ротової порожнини.

Таблетки, отримані пресуванням, мають різну геометричну форму, масу і розмір. Вітчизняна промисловість випускає в основному таблет­ки округлої форми з плоскою або двоопуклою поверхнею

Розміри таблеток у діаметрі коливаються від 4 до 25 мм. Таблетки діаметром понад 25 мм називають брикетами. Найбільш поширеними є таблетки діаметром від 4 до 12 мм. Таблетки діаметром більше 13 мм повинні призначатися для розжовування, розсмоктування або розчи­нення перед уживанням; з діаметром 9 мм і більше повинні мати риску (одну чи дві), що дозволяє поділити їх на дві або чотири частини і та­ким чином полегшувати дозування лікарської речовини.

Деякі таблетки мають на своїй поверхні назву препарату або фір- ми-виробника. Вони зазвичай наносяться у вигляді увігнутих відбит­ків, оскільки опуклі знаки на торці таблетки більше схильні до стиран­ня і руйнування.

Діаметр таблеток визначається залежно від їх маси. Для цієї мети користуються спеціальною шкалою “маса-діаметр” (ГОСТ 64-072-8JJ “Засоби лікарські. Таблетки. Типи і розміри”).

Даний ГОСТ передбачає в основному випуск двох типів таблеток: плоскоциліндричних без фаски і з фаскою, двоопуклих без покриття і з покриттям (плівкових, напресованих і дражованих). Плоскоцилін- дричні таблетки випускаються 14 типорозмірів з діаметром у діапазоні 4- 20 мм; двоопуклі таблетки без покриття випускаються 10 типорозмі­рів від 4 до 13 мм, таблетки з покриттям від 5 до 10 мм. Висота плоско- циліндричних таблеток повинна бути в межах 30-40 % від діаметра.

Маса таблеток в основному складає 0,05-0,8 г, що визначається дозуванням лікарської речовини і кількістю допоміжних речовин, що входять до їх складу.

Виробництво таблеток починається з вивчення властивостей ви­хідних лікарських речовин, які багато в чому зумовлюють раціональ­ний спосіб таблетування, вибір асортименту і кількості допоміжних речовин. Як вихідний матеріал застосовують сипкі речовини у вигляді порошкоподібних форм (розмір частинок до 0,2 мм) або гранульованих (розмір частинок від 0,1 до 3 мм), які мають наступні властивості:

- фізичні - щільність, форма, розмір і характер поверхні час­тинок, сили адгезії (злипання на поверхні) і когезії (злипання частинок усередині тіла), поверхнева активність, температура плавлення та ін.;

- хімічні - розчинність, реакційна здатність;

- технологічні-об’ємна щільність, ступінь ущільнення, сипкість, вологість, фракційний склад, дисперсність, здатність спресову­ватися та ін.;

- структурно-механічні — пластичність, міцність, пружність, в’язкість кристалічної решітки та ін.

Ці властивості часто підрозділяють на дві великі групи: фізико- хімічні і технологічні.

Фізико-хімічні властивості

Порошкоподібні речовини складаються з полідисперсних сис­тем, що мають різні форми і розміри кристалічних частинок (аморф­на структура при виробництві таблеток зустрічається рідше). Форма і розмір частинок порошків залежать: у кристалічних речовин (хімі- ко-фармацевтичні препарати) - від структури кристалічної решітки та умов росту частинок у процесі кристалізації, у подрібнених рослинних матеріалів - від анатомо-морфологічних особливостей подрібнених органів рослин і типу подрібнюючої машини.

Частинки з подовженою і пластинчастою формою відносяться до анізодіаметричних (несиметричних, різноосних), а рівноосні - до ізо- діаметричних (симетричних) форм частинок порошків.

Відомо, що тільки речовини, які належать до кубічної системи, пресуються в таблетки безпосередньо, тобто прямим пресуванням, без грануляції і допоміжних речовин (натрію хлорид, калію бромід).

Зазвичай порошки, що мають частки у формі паличок, характери­зуються дрібнодисперсністю, хорошою ущільнюваністю і достатньою пористістю (анальгін, норсульфазол, акрихін та ін.).

Порошки з рівновісною формою частинок - крупнодисперсні, з малим ступенем ущільнення, малою пористістю (лактоза, гексамети- лентетрамін, фенілсаліцилат). Чим складніша поверхня частинок по­рошку, тим більше зчеплення між ними і менша сипкість, і навпаки.

Фізичні властивості порошків визначаються питомою і контак­тною поверхнею та істинною щільністю.

Питома поверхня - сумарна поверхня, яку займає порошкоподібна речовина, а контактна поверхня - поверхня, яка утворюється при зі­ткненні між собою частинок порошку. Питома поверхня визначається методом повітропроникності на приладі - поверхнемірі. Питома по­верхня перебуває у прямій залежності від ступеня дисперсності по­рошків і може варіювати в широких межах. Питома поверхня допо­магає в процесі грануляції визначити розрахунковим шляхом кількість зволожувача — розчину зв’язуючої речовини.

Істинна щільність порошку визначається відношенням маси пре­парату до його об’єму, при нульовій пористості порошку.

За коефіцієнтом контактного тертя (/) опосередковано судять про абразившсть таблетованих мас. Чим більше його значення, тим стійкі­шим до зношування повинен бути прес-інструмент таблеткових машин. Найбільшу абразивність (/=0,2-0,4) мають неорганічні солі, крупно- кристалічні органічні речовини, рослинні порошки. Найменший коефіці­єнт тертя (/< 0,2) у речовин з низькою температурою плавлення, з довгим вуглецевим ланцюгом, у гранульованих мас із змащуючими речовинами.

Для таблетування важливе значення мають такі хімічні властивості: наявність кристалізаційної води, розчинність, змочуваність і гігрос­копічність. Якщо пружність пари в повітрі більша, ніж їх пружність на поверхні твердих частинок, то порошкоподібна маса, підготовлена до таблетування, починає поглинати пари води з повітря і розпливатися в поглиненій воді (гігроскопічність). На цьому основані умови збері­гання і підготовки до таблетування таких препаратів. Молекули води кристалізаційної визначають механічні (міцнісні, пластичні) і терміч­ні (відношення до температури повітряного середовища) властивості кристала і істотно впливають на поведінку кристала під тиском. Явище “цементації” також тісно пов’язане з наявністю кристалізаційної води в таблетованих препаратах.

Технологічні характеристики таблетованих мас перебувають у тіс­ному взаємозв’язку з фізико-хімічними властивостями порошкоподіб­них лікарських речовин.

Порошки неоднорідні за розмірами частинок. Частинки порошку, що мають однакові розміри, складають фракцію. Співвідношення маси фракцій у відсотках називається фракційним, або у разі гранул — грану­лометричним складом. Фракційний склад впливає на такі технологічні властивості порошків, як сипкість, здатність до спресовування, а та­кож на міцність і середню масу таблеток, а, отже, на ритмічну роботу таблеткових машин, стабільність маси отримуваних таблеток, точність дозування лікарської речовини, якісні характеристики таблеток (товар­ний вигляд, здатність до розпадання, міцність та ін.).

Негранульовані порошки характеризуються поліфракційним скла­дом і складною формою.

Більшість фармацевтичних препаратів, що підлягають таблетуван­ню, містять дрібну фракцію (менше 0,2 мм) у переважній кількості і тому мають погану сипкість. Вони погано дозуються за об’ємом на таблетко­вих машинах, таблетки виходять неоднорідними за масою і міцністю.

Дуже важливе визначення таких об’ємних показників порошків, як насипна і відносна щільність і пористість.

Насипна (об’ємна) щільність — це маса одиниці об’єму вільно на­сипаного порошку, яка залежить від щільності речовини, форми і роз­міру частинок, їх укладання. Лікарські порошки, як правило, легкі і сипкі, погрішність вимірювання їх насипної маси вища, ніж у важчих сипких матеріалів. Дозування таблеткових мас (порошків або гранул) у таблеткових машинах здійснюється за об’ємом, тому важливо знати насипну масу, від якої залежить вибір прес-інструмента, тобто діаме­тра матриці і пуансонів.

Відносна щільність — відношення об’ємної щільності до істинної.

Пористість - об’єм вільного простору (пор, порожнеч) між час­тинками порошку. У вільно насипаній масі порошкоподібних лікар­ських речовин частинки стикаються між собою тільки окремими ді­лянками своєї поверхні. Порожнечі (пори) у порошках можуть займати 50-80 % об’єму. Пористість порошкоподібної маси залежить від роз­міру частинок і їх форми. Чим менша щільність укладання, тим більша пористість маси і тим більший її об’єм, що вимагає більшого об’єму матриці. Від усіх цих об’ємних характеристик залежить здатність по­рошку до ущільнення під тиском. Чим менша щільність і більша по­ристість, тим більший ступінь стиснення порошку.

При таблетуванні порошкоподібних мас визначальними техноло­гічними властивостями також є сипкість, ковзання і здатність до спре­совування, шо дозволяє легко виштовхувати таблетку з матриці.

Сипкість характеризує здатність матеріалу висипатися з місткос­ті (лійки) під силою власної ваги. Сипкість порошків є комплексною характеристикою, яка визначається дисперсністю і формою частинок, вологістю мас, гранулометричним складом, коефіцієнтом міжчастко- вого і зовнішнього тертя, насипною щільністю Ця технологічна харак­теристика може бути використана при виборі технології таблетування. Порошкоподібні суміші, що містять 80-100 % дрібної фракції (розмір частинок менше 0,2 мм), погано дозуються тому необхідно проводи­ти направлене укрупнення частинок таких мас, тобто гранулювання. Якщо дрібної фракції міститься до 15 %, можливе використання мето­ду прямого пресування.

Найчастіше сипкість визначають за швидкістю висипання певної кількості матеріалу (30-100 г) з металевої або скляної лійки із строго зада­ними геометричними параметрами і за кутом природного відкосу Визна­чення текучості сипких матеріалів за швидкістю витікання з лійки вимагає певного співвідношення між діаметром стебла лійки і розмірами частинок. Текучість може бути точно визначена при мінімальному впливі зависання порошку в тих випадках, коли співвідношення діаметра стебла лійки до максимального розміру частинок достатньо велике (більше 10-15).

Непрямою характеристикою сипкості є кут природного відкосу. При висипанні порошкоподібного матеріалу з лійки на горизонтальну площи­ну він розсипається, набираючи вигляду конусоподібної гірки. Кут між твірною і основою цієї гірки і називається кутом природного відкосу.

Кут природного відкосу змінюється в широких межах від 25-35° для добре сипких і до 60-70° для менш сипких матеріалів. Звідси, чим менший кут, тим вища сипкість. Здатність порошку до спресовування - здатність його частинок під тиском пресування приймати і зберігати певну форму і розмір. Іншими словами, вона показує здатність части­нок речовини при тиску під впливом різних сил до взаємного притягу­вання і зчеплення з утворенням міцної структури.

Знання цієї величини дозволяє прогнозувати типорозміри таблеток (підбирати відповідний гірес-інструмент), правильно вибирати величи­ну тиску пресування для отримання таблеток і підбирати оптимальний склад таблеток (допоміжні речовини) та їх технологію.

Безпосередніх методів визначення пресованості немає. Непрямою пробою на здатність до спресовування є визначення міцності модельної таблетки. Чим вища міцність таблетки, тим краща здатність до спресо­вування і формування таблеткових мас

За наслідками визначення пресованості таблеткових мас роблять висновок про технологію таблетування.

Сила виштовхування визначається з метою забезпечення виштовху­ючого зусилля таблеток з матриць. Виникнення опору при виштовху­ванні обумовлене тертям і зчепленням (адгезією) між бічною поверх­нею таблетки і стінкою матриці.

Для визначення необхідних характеристик порошкоподібних речовин досліджують також пластичність, вологовміст і ряд інших показників.

Визначення форми, розміру і характеру поверхні порошку

Форму, розмір і характер поверхні частинок порошку визначають за допомогою мікроскопа, оснащеного мікрометричною сіткою або окуляр-мікрометром при збільшенні в 400 або 600 разів.

На поверхню предметного скла поміщають подрібнений порошок, потім поворотом на 180° його струшують при легкому постукуванні по склу. Визначають кристали по довжині і ширині (частинки анізодіаме- тричної форми) або по діаметру (частинки ізодіаметричної форми) за максимальними і мінімальними розмірами. Для отримання статистич­но достовірних результатів проводять не менше 50 вимірів для кожного порошку. Потім обчислюють середні показники.

Визначення вологовмісту

Дві наважки порошку масою 1-3 г, зважені з погрішністю ± 0,01г, помішують у заздалегідь висушені і зважені разом з кришками бюкси. Кожну наважку порошку сушать в сушильній шафі при температурі 100-105 °С до постійної маси.

Постійна маса вважається досягнутою, якщо різниця між двома подальшими зважуваннями після 30 хв. висушування і 30 хв. охоло­джування в ексикаторі не перевищує 0,01 г.

Вологість сировини (X) у відсотках обчислюють за формулою:

За остаточний результат визначення беруть середнє арифметичне двох паралельних визначень, обчислених до десятих часток відсотка. Допустима розбіжність між результатами двох паралельних визначень не повинна перевищувати 0,5 %. Вологість порошків, що використову­ються для виробництва таблеток, знаходиться в межах 3—5 %.

Визначення фракційного складу

100,0 г порошку зважують з погрішністю ±0,1 г, просівають через набір з чотирьох послідовно зібраних сит. Сита необхідно використо­вувати відповідно до статті ДФУ:

- грубі порошки (сито № 1400, діаметр 710 мкм);

- середнє подрібнення порошку (сито № 355, діаметр 224 мкм);

- дрібний порошок (сито № 180, діаметр 125 мкм);

- найдрібніші порошки (сито №125, діаметр 90 мкм).

Наважку порошку поміщають на верхнє сито і весь комплект стру­шують (вручну або на механізованому пристрої) протягом 5 хв. Потім сита знімають по черзі одне за одним. Просів і відсів матеріалу на ситах зважують. Вміст фракцій різної крупності виражають у відсотках від за­гальної маси. Фракцію, що пройшла через сито певного розміру, позна­чають знаком а що залишилася на даному ситі - знаком Напри­клад, фракція, що пройшла через сито з діаметром отворів 224 мкм, але залишилася на ситі з діаметром отворів 125 мкм, повинна складати не більше 40 %, тоді записують: -224+ 125=40 %.

Визначення насипної щільності

Насипну (об’ємну) щільність порошку визначають на пристрої для вібраційного ущільнення порошків 545Р-АК-3 Маріупольського заво­ду технологічного устаткування (МЗТУ) (рис. 5.1).

Пристрій складається з основи 1, на якій розміщено електродви­гун 2 і редуктор 3. На валу редуктора змонтований маховик 4 з ексцен­триком 5. У стояку 6 розміщений шток 7; на верхньому корпусі його закріплена втулка 8, на яку за допомогою прокладки 9 і гайки 10 вста­новлений вимірювальний скляний циліндр 11 місткістю 25 мл. Амплі­туду коливань регулюють за допомогою гвинта 14 і контргайки 15 за шкалою 12. Частоту обертання мотора регулюють трансформатором, а число коливань вимірювального циліндра фіксують лічильником 13.

Зважують 5,0 г порошку з точністю до 0,001 г і засипають його у вимірювальний циліндр. Встановлюють амплітуду коливань (35- 40 мм) за допомогою регулювального гвинта (14) і після відмітки за шкалою (12) фіксують положення контргайкою (15). Частоту коливань встановлюють за допомогою трансформатора в межах 100-120 кол/хв. за лічильником. Далі включають прилад тумблером (16) і стежать за відміткою рівня порошку в циліндрі. Коли рівень порошку стає постій­ним (зазвичай до 10 хв.), прилад відключають.

Насипну щільність розраховують за формулою:

Визначення істинної щільності

Істинну щільність порошку визначають за допомогою волюметра (пікнометр, який використовують для визначення щільності порошко­подібних твердих речовин).

Перед визначенням досліджувану речовину подрібнюють до по­рошкоподібного стану і висушують в сушильній шафі протягом 1,5-2 годин при температурі 100-105 °С (можна використовувати порошок, що залишився після визначення вологовмісту)

Спочатку визначають за пікнометричним фармакопейним методом відносну щільність рідини, вибраної для порівняння. Як рідину вико­ристовують будь-яку рідину, що змочує, але не розчиняє порошок. У той же волюметр, заздалегідь промитий, висушений і зважений з точністю до 0,0002 г, насипають 1—2 г досліджуваного порошку, зважують і по різниці мас волюметра точно визначають наважку взятої речовини.

Потім наливають у волюметр невеликими порціями рідину, кож­ного разу ретельно перемішуючи вміст струшуванням. Коли волюметр буде заповнений на 2/3, його поміщають на 1—2 години на водяну баню, нагріту до 60-65 °С, для видалення з порошкоподібної речовини по­вітря (або 10 хв. волюметр витримують у вакуум-ексикаторі). Після того, як видалено повітря, волюметр охолоджують, доливають рідину до мітки і зважують.

Істинну щільність (р, г/см³) порошку визначають за формулою:

Визначення відносної щільності

Відносна щільність (т, %) розраховується як процентне відношен­ня насипної (об’ємної) щільності до істинної щільності:

Визначення пористості

Пористість (П, %) визначається виходячи із значень насипної (об’ємної) щільності та істинної щільності:

Визначення сипкості

Визначення сипкості порошку проводять на вібропристрої для зняття характеристик сипких матеріалів ВП12А МЗТУ (рис. 5.2).

Вібропристрій складається з корпуса, всередині якого змонтовані всі функціональні вузли. У приладі передбачена вібрація конусної лій­ки шляхом жорсткого з’єднання її з електромагнітним пристроєм, що працює від мережі змінного струму. Наважку порошку масою 50,0 г, зважену з точністю до 0,01 г, засипають у лійку (1), заздалегідь знявши кришку (2). Включають пристрій тумблером (3) при закритій заслінці (4)

і одночасно включають електромагніт (5) і секундомір. Електромагніт притягує якір (6), стискаючи амортизатор (7). Із частотою 50 Гц вібрація від якоря передається лійці, яка зв’язана з якорем за допомогою тяги (8)

і шарніра (9). Після 20 с. утруски, необхідної для отримання стабільних результатів, відкривають заслінку (4) і спостерігають за витіканням по­рошку з лійки у приймальний стакан (10). Точність відліку часу закін­чення до 0,2 с. Після закінчення витікання прилад відключають.

Непрямою характеристикою процесу сипучості є визначення ку га природного відкосу — кут між твірною конуса з сипкого матеріалу (11)

і горизонтальною плошиною (12). Дану характеристику визначають за допомогою того ж приладу.

Заздалегідь установлюють об’єм порошку, який повинен заповни­ти кільце (12), з утворенням гірки (11). Потім отриманий об’єм порош­ку засипають у лійку, включають вібропристрій. відкривають заслінку. Після закінчення порошку вимикають вібропристрій, прибирають над­лишки порошку і підводять кутомір (13), визначаючи за шкалою кут природного відкосу.

Остаточні висновки за показниками сипкості і кута природного відкосу проводять виходячи з п’яти повторних вимірювань

Визначення здатності до спресовування

Для визначення здатності до спресовування (пресованості) ма­теріалу наважку порошку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці з діаметром отворів 9 або 11 мм відповідно на гідравлічному пресі при гиску 120 МПа. Наважку порошку відважують на ручних терезах, поміщають у матрицю, що підтримується на нижньому пуансоні, і вставляють верхній пуансон. Всю прес-форму поміщують на серед­ину плунжера гідравлічного преса і пресують до вказаного тиску, від­міченого на манометрі.

Після запресовки таблетку виштовхують з матриці нижнім пуансо­ном на тому ж гідропресі.

Отриману таблетку зважують на торсійних терезах, висоту вимі­рюють мікрометром і коефіцієнт пресованості (К , г/мм) обчислюють за формулою:

де m - маса таблетки, г;

H - висота таблетки, мм.

Пресованість може бути оцінена по міцності таблетки на стиснен­ня. Міцність визначають на приладах ХНІХФ1 або ТВТ фірми «Ервека»

і виражають у кілограмах або ньютонах.

Визначення сили виштовхування таблеток з матриць

Для визначення тиску виштовхування наважку порошку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці з діаметром отворів 9 або 11 мм відповід­но на гідравлічному пресі при тиску 120 МПа. Виштовхування запре­сованої таблетки проводять нижнім пуансоном При цьому на маноме­трі преса реєструється виштовхуюче зусилля.

Розрахунок виштовхуючого зусилля проводять по формулі: