5.4. Виробництво таблеток з попередньою грануляцією

При незадовільних технологічних властивостях порошкоподібних мас, а саме - поганої пресованості і сипкості, для забезпечення необ­хідної якості таблеток необхідно заздалегідь провести грануляцію.

Грануляція являє собою направлене укрупнення частинок, тобто це процес перетворення порошкоподібного матеріалу в зерна певної величини, що необхідно для: 1) поліпшення сипкості таблетованої суміші, 2) поліпшення пресованості, 3) запобігання розшаруванню, 4) забезпечення точності дозування, 5) зменшення запиленості робо­чих приміщень.

У хіміко-фармацевтичній промисловості використовують наступні методи грануляції:

- Грануляція продавлюванням, або волога грануляція.

- Грануляція суха, або брикетування.

- Грануляція структурна.

- Грануляція змішана.

Грануляція продавлюванням, або волога грануляція включає стадії:

1) змішення лікарських порошків з допоміжними речовинами;

2) зволоження суміші порошків розчинами склеюючих і зв’язую­чих речовин до отримання маси, що уминається в грудку, але не прилипає до пальців;

3) отримання вологих гранул, тобто протирання вологої маси че­рез перфоровані пластини; сушка вологих гранул;

4) отримання сухих гранул, для чого суху масу протирають через перфоровані пластини для руйнування грудок і отримання од­норідних гранул;

5) опудрювання сухих гранул.

Волога грануляція нині є основним видом грануляції у виробни­цтві таблеток, проте вона має ряд недоліків:

тривала дія вологи на лікарські і допоміжні речовини; погіршення здатності до розпадання (швидкості розчинення) таблеток;

- тривалість і трудомісткість процесу;

- необхідність використання спеціального устаткування;

- енергоємність процесу.

Грануляція суха, або брикетування, застосовується у тих випадках, коли лікарські речовини в присутності води або в процесі сушки при підвищеній температурі змінюють свої фізико-хімічні властивості, роз­кладаються або втрачають фармакологічну активність.

Так. брикетування застосовується для:

- гігроскопічних матеріалів, що вступають при зволоженні в хі­мічну реакцію і піддаються фізичним змінам: твердненню, розм’якшенню, зміні кольору;

- термолабільних матеріалів, які під дією нагрівання під час суш­ки вступають в хімічні реакції взаємодії або піддаються фізич­ним змінам: плавленню, розм’якшенню, зміні кольору;

- речовин, що мають хорошу пресованість, для яких не потрібне додаткове скріплення частинок склеюючими речовинами.

Брикетування проводять таким чином:

1. Лікарську речовину змішують з допоміжними речовинами.

2. Із суміші порошків пресують брикети на таблеткових машинах (брикетувальних) довільно, тобто не дотримуючи певної маси таблеток.

3. Отримані брикети подрібнюють на ребристих валках або мли­нах.

4. Отриманий порошок просівають на ситах з розміром отворів 1—2 мм.

5. Отриманий гранулят опудрюють у змішувачах, після чого пре­сують таблетки.

Структурна грануляція може проводитися трьома способами:

- У дражувальному котлі.

- Розпилюванням.

- У псевдозріджсному “киплячому” шарі.

Гранулят в дражувальному котлі отримують таким чином: лікар­ські і допоміжні речовини завантажують у дражувальний котел і перемішують із швидкістю обертання котла ЗО об/хв. Потім за допомо­гою форсунки наносять розчин зв’язуючої речовини. При зіткненні з розчином утворюються дрібні гранули Потім зменшують швидкість обертання котла до 3-5 об/хв., подають струмінь теплого повітря для сушки гранул. В кінці процесу до висушеного грануляту додають ков­зні речовини. Грануляція розпилюванням проводиться таким чином: заздалегідь готують суспензію з допоміжних речовин і зволожувача (без лікарських речовин) і подають її в розпилюючу сушарку за до­помогою форсунок у вигляді дрібних крапель. Сушка здійснюється повітрям при температурі близько 150 °С. При цьому виходять гра­нули розміром 10-70 мкм, які потім змішують з лікарськими речови­нами. Гранули мають хорошу сипкість і здатність до спресовування, тому таблетки, отримані з такого грануляту, мають високу міцність і пресуються при низькому тиску. Якщо в питомих вагах грануляту і лікарської речовини спостерігається значна різниця, то можливе роз­шарування таблетованої маси. В результаті надмірного висушування суспензії також можливе відшаровування верхньої частини таблетки (“кепінг”) при пресуванні. При обробці порошкоподібних препаратів, розмір частинок яких близький до 100 нм, використовується їх влас­тивість до агломерації під дією особливих сил зчеплення. Грануля­ційна установка представлена на рис. 5.6, працює за способом псевдо- зрідження. Вона являє собою вертикальний циліндроконічний апарат із нержавіючої сталі, в нижній частині якого розташовано днище 13 з нержавіючої дротяної сітки. Діаметр отворів сітки розрахований на якнайтонший помел препарату. У середній частині апарату, стінки яко­го відполіровані до дзеркальної поверхні, розташована форсунка, яка переміщується у вертикальній площині, 11. Залежно від властивостей гранулюючої рідини вид форсунки і тип насоса вибираються експери­ментальним шляхом. Рідина, призначена для зрошування і гранулю­вання, подається до форсунки насосом високого тиску. У циліндровій частині апарату розташовані рукавні фільтри 10 з нейлону, прикріпле­ні до корпуса апарата.

При гранулюванні повітря поступає всередину фільтрувальних ру­кавів і в очищеному вигляді виходить через клапан 4 першого сегмента назовні. Пил, що осів, скидається всередину камери 8; очищення триває

1-2 с. Такий спосіб очищення фільтра значно підвищує якість гранулю­вання. У нижній внутрішній частині гранулятора розташований гумо­вий конус, що опускається і піднімається під дією пневматичного цилін­дра 2. При розвантаженні гумовий конус опускається, і готовий продукт розвантажується в приймальну ємність 1, звідки,пневмоподачею пере­дається на фасування. Для кожного виду препарату експериментально встановлюються оптимальні параметри процесу: температура, витрата зрошуючої рідини і повітря, послідовність і тривалість кожної техноло­гічної операції. Недоліком такого методу гранулювання є можливість виникнення високих зарядів статичного струму. Продуктивність грану­ляційних установок такого типу - від 0,2 до 600 кт/год.

Як речовину, що поліпшує водопроникність, застосовують асросил —Питома поверхня його складає 1 г/400 м². На поверхні час­тинок аеросилу є силанові групизавдяки яким з водою утво­рюються водневі містки, що сприяють проникненню вологи всередину таблетки.

До недавнього часу у вітчизняній хіміко-фармацевтичній промисло­вості у виробництві таблеток загальноприйнятим розпушувачем був крох­маль (в основному картопляний). Як показали дослідження учених, сфе­ричні зерна крохмалю створюють у таблетці велику мікропористість, що в поєднанні з його високою гідрофільністю сприяє кращому проникненню рідини усередину таблетки. З підвищенням кількості крохмалю збільшу­ється пористість і здатність до розпадання. За ефективністю дії крохмалі розташовують у такий ряд: картопляний, кукурудзяний, пшеничний.

Нині відомий ряд нових допоміжних речовин розпушуючої дії. Це Na-кроскармелоза (форма карбоксиметилцелюлози з внутрішніми поперечними зв’язками. Формування поперечних зв’язків досягається за рахунок ретельного підбору умов технологічного про­цесу і без використання потенційно небезпечних зшиваючих добавок. Це чистий, білий, сипкий порошок, який не впливає на скріплення або сипкість при типових застосовуваних концентраціях. Він практично нерозчинний у воді, але є дуже хорошим абсорбентом.

Належні розпушуючі властивості має натрію крохмаль гліколят. Цей дезінтегрант є похідним крохмалю. Порівняно з картопляним крохмалем має кращу текучість. Найбільш використовувані концен­трації у твердих лікарських формах: 1-8 %.

Плаздон (повідон) - синтетичний водорозчинний сополімер, що містить М-вініл-2-піролідон, який входить у наступні специфікації Фармакопеї:

Все частіше використовуються похідні ПВП — повідони (плаздони) і кросповідони (поліплаздони). Це лінійні та перехресно зшиті полі­мери. До них відносятьсяплаздон 8 630, плаздон К-25, плаздон К-29/32 та ін.

Таблшія 5.1

Низьков’язкий розчин Плаздону К-25 (Мм 34000) надає еластич­ності і особливо рекомендований, коли потрібні високі концентрації зв’язувана, а режим обробки обмежений робочою в’язкістю. Низька молекулярна вага незначно впливає на в’яжучі властивості.

До універсальних зв’язуючих для грануляції відноситься Плаздон К-29/32 (Мм 58000) - низьков’язкий полімер, який полегшує застосу­вання і швидко розчиняється у воді і всіх розчинниках фармацевтично­го застосування.

У більшості випадків, якщо потрібне введення сильнішого зміц­нювана для гранул і таблеток, і при цьому є схильність до розшаруван­ня таблеток, то збільшення концентрації Плаздона К-29/32 забезпечить необхідне скріплення.

Плаздони (повідони) легко розчинні у воді й органічних розчинниках і таким чином підвищують ступінь розпадання таблетки. Найвищі концен­трації зв’язувана допомагають коректувати насипну щільність і текучість — їх фізичні модифікації дають можливість упаковувати гранули в капсули, сприяючи також швидшому диспергуванню і розчиненню їх у шлунку.

Поліплаздон XL (кросповідон, кросполівідон) і поліплаздон XL-10 — універсальні дезінтегранти, що відрізняються ступенем дисперс­ності. Поліплаздон XL-10 - дрібніший порошок, з частинками 30 мк, а поліплаздон XL - з частинками 100 мк. Поліплаздон МР має ще дрібні­ші частинки - в межах 10 мк..

Механізм ефективної дезінтеграції створюють поліплаздон XL і полі­плаздон XL-10 з рівнем концентрації зазвичай 1-3 %. Ці дезінтегранти іде­ально підходять для таблетування лікарських форм з великим дозуванням діючої речовини для прямого пресування і вологого гранулювання, збіль­шуючи міцність і знижуючи розтріскуваність. Поліплаздони нерозчинні у воді, набухають без утворення драглю, стійкі до вологи і висихання без втрати ефективності, підходять для опуцрювання таблеткової маси, а також для введення всередину мас. При комбінованому застосуванні поліплаздо- нів XL та XL-10 краще вводити зовні поліплаздон XL, а всередину маси — поліплаздон XL-10. Відмітною особливістю поліплаздонів є той факт, що вони збільшують швидкість розчинення малорозчинних субстанцій.

Плаздон 8-630 (N-вініл-2-пыролыдон/вінілацетатний сополімер у співвідношенні 60 : 40) - суперфункціональна добавка до основної мо­делі водних або органічних плівкових складів.

Низьков’язкі гідроксипропіл метил целюлозні (ГПМЦ) плівки по­казують поліпшення еластичності і адгезії в таблетці-ядрі з додаван­ням плаздону S-630. Плаздон S-630 - сополімер, розчинний в орга­нічному розчиннику, може бути використаний як прошарок чутливого до вологи ядра, що передує водному покриттю. Покращує закріплення зовнішнього покриття по спорідненості до гідрофобних та гідрофіль­них субстанцій. Використовується для прямого пресування в кількості 5- 10 %; для сухої грануляції - 3-6 %. Межі використання 3-20 %.

У таблетковому виробництві розпушуючі речовини вводять у масу на різних стадіях технологічного процесу: 

- до грануляції; 

- після грануляції;

- частину до грануляції, а іншу частину після грануляції.

В цілому всі розпушуючі речовини забезпечують руйнування таб­леток на дрібні частинки при їх контакті з рідиною, внаслідок чого від­бувається різке збільшення сумарної поверхні частинок, що сприяє ви­вільненню і всмоктуванню діючих речовин. З метою поліпшення тесту “Розчинення” вводять натрію лаурилсульфат у кількості 1-3%, який підвищує змочуваність частинок твердої лікарської форми.