3.2. Виробництво ін’єкційних розчинів

Одним з основоположних елементів забезпечення якості стериль­ної продукції є її виробництво відповідно до правил Належної вироб­ничої практики (GMP). Основні принципи і вимоги повинні бути реа­лізовані в ході технологічного процесу виробництва лікарських засобів для ін’єкцій з метою звести до мінімуму ризик контамінації мікроорга­нізмами, частинками і пірогенними речовинами.

Технологія ін’єкційних препаратів є складним багатостадійним виробництвом, що включає як основні, так і допоміжні роботи. Прин­ципова технологічна блок-схема виробництва ін’єкційних розчинів представлена у Додатку 3.

Виробничий процес починається з допоміжних робіт з підготовки виробництва (стадія ВР 1), які включають наступні операції:

- санітарна підготовка виробничих приміщень;

- підготовка стерильного вентиляційного повітря;

- підготовка технологічного устаткування та інвентарю;

- підготовка технологічного одягу;

- підготовка персоналу.

На наступній стадії (ВР 2) здійснюється підготовка сировини і отримання або підготовка (попередня стерилізація та ін.) розчинників. В окремих випадках - приготування і стерилізація розчинів стабіліза­торів, а також підготовка фільтруючих матеріалів.

Найбільш поширеним розчинником для отримання ін’єкційних розчинів є вода для ін’єкцій.

Вода, що використовується у виробництві ін’єкційних лікарських форм, повинна бути максимально очищена, апірогенна, стерильна і відповідати певній НТД. У кожній серії отриманої води обов’язково перевіряють значення рН (5,0-6,8), наявність відновлюючих речовин, вугільного ангідриду, нітратів, нітритів, хлоридів, сульфатів, кальцію і важких металів. Допускається наявність аміаку - не більше 0,00002 %, сухого залишку - не більше 0.001 %. Для безперервної оцінки якості отримуваної води використовується вимірювання питомої електропро­відності. Проте метод недостатньо об’єктивний, оскільки результат за­лежить від ступеня іонізації молекул води і домішок.

Випробування пірогенності води проводять біологічним методом, приведеним в статті «Випробування на пірогенність» ДФУ. ст. 102.

Найбільш поширеним методом отримання води очищеної (ФС 42-261-89) і води для ін’єкцій (ФС 42-2620-89) є дистиляція, тобто процес випаровування з подальшою конденсацією пари. При цьому відбувається фазове перетворення рідини на пару, а потім зно­ву в рідину при конденсації. Для цього використовують питну або знесолену воду. Такий метод вимагає витрат великої кількості енергії.

Нині на багатьох заводах отримують воду очищену і воду для ін’єкцій методами розділення через мембрану (зворотний осмос, уль­трафільтрація. діаліз, електродіаліз, випаровування через мембрану). Ці методи основані на використанні перегородок, що мають селектив­ну проникність, завдяки чому можливе отримання води без фазових і хімічних перетворень. Перевагою мембранних методів, що все більше впроваджуються у виробництво, є значна економія енергії. Витрата її при отриманні води очищеної складає (кВт ■ год/м): дистиляцією - 63,6; електролізом — 35.8; зворотним осмосом — 3,7. Також порівняно легко можна регулювати якість води. Недоліком даних методів є небез­пека концентраційної поляризації мембран і пор, що може викликати проходження небажаних іонів або молекул у фільтрат.

У промислових умовах отримання води для ін’єкцій здійсню­ється також за допомогою високопродуктивних корпусних апаратів, гермокомпресійних дистиляторів різних конструкцій і установок зворотного осмосу.

Термін використання води для ін’єкцій регламентується 24 година­ми з моменту отримання, за умови її збереження в асептичних умовах. При тривалішому зберіганні вода поглинає з повітря вуглецю діоксид і кисень, може взаємодіяти з матеріалом ємності, викликаючи перехід іонів важких металів, і є середовищем для розмноження мікроорганіз­мів. Тому перевага віддається використанню свіжоприготованої води, яку іноді безпосередньо після дистиляції додатково кип’ятять протягом 30 хвилин.

Надійніше зберігання гарантується спеціальними системами, ви­конаними з інертного матеріалу, в яких вода знаходиться при високій температурі (70-90 °С), постійному тиску та перемішуванні.

Однією з основних стадій технологічного процесу є приготування ін’єкційних розчинів для наповнення ампул або флаконів. Стадія при­готування розчину включає наступні операції: розчинення речовин, ізо- тонування, стабілізація, введення консервантів, фільтрація. Залежно від властивостей лікарських речовин деякі операції можуть бути виключені.

Виготовлення розчинів для ін’єкцій проводять у спеціальних при­міщеннях з дотриманням правил асептики. Приготування водних або не­водів розчинів для ін’єкцій проводять масооб’ємним методом, з викорис­танням реакторів, що герметично закриваються, забезпечених сорочкою і перемішуючим пристроєм. У тих випадках, коли щільність розчинника значно відрізняється від тільності води, використовують масовий ме­тод. Для запобігання контамінації розчинів реактори повинні герметич­но закриватися підйомною або відкидною кришкою. У кришці реактора повинні бути штуцери для подачі сировини, розчинника, інертного газу, люк з оглядовим склом, кожух для термодатчика. Розвантаження реак­торів здійснюється через нижній випускний отвір, а заповнення - через приєднаний трубопровід за допомогою вакууму або тиску. Реактор по­винен бути обладнаний сорочкою (для подачі холодо- або теплоагенту) і перемішуючим пристроєм. Раніше в основному застосовували реактори, виготовлені із спеціального скла Бітах або з емальованими внутрішніми поверхнями. Сучасна тенденція у виготовленні ємнісного устаткування - виготовлення його з високолегованих сталей з обробкою поверхонь ме­тодом електрополірування. У нових конструкціях такого устаткування запропоновано вести перемішування за допомогою магнітної мішалки, розташованої в нижній частині апарата. Прикладом такого реактора може служити реактор фірми «Ауріх Ендельштайн» (Німеччина), об’ємом 300 л, із швидкістю перемішування 5,5 об/с.

Розчинення лікарських речовин, що повільно або важко розчиня­ються, ведуть при нагріванні і перемішуванні.

Нормативно-технічна документація пред’являє високі вимоги до чи­стоти ін’єкційних розчинів, що досягається їх фільтруванням. При вироб­ництві ампулованих розчинів найчастіше використовують тонке фільтру­вання як основне або попереднє, що передує мікрофільтруванню. Серед великої кількості фільтрувальних установок використовують нутч-, друк- фільтри, фільтр ХНДХФІ. установки стерильної фільтрації і т.д.

Очищений (профільтрований) розчин передають на стадію ампу­тування, яка включає операції наповнення і запаювання ампул.

Наповнення ампул розчинами проводиться на вітчизняних підпри­ємствах в основному в приміщеннях класу чистоти А-С з дотриманням всіх правил асептики і здійснюється двома способами: 

- вакуумним;

- шприцевим.

Основною перевагою вакуумного методу наповнення є невелика вартість процесу, висока продуктивність, простота конструкції і об­слуговування устаткування. Найчастіше використовують автомат для наповнення ампул вакуумним методом (АП-ЧМ2), продуктивністю 12-20 тис. амп./год.; лінію вакуумного наповнення АПП 25 М. Недоліки вакуумного методу:

- неможливість точного дозування;

- ампули при наповненні занурюються в дозований розчин, що призводить до забруднення капілярів ампул;

- тільки частина розчину потрапляє в ампули, а частина його залишається в апараті і після циклу наповнення йде на пере- фільтрацію, що веде до додаткового забруднення і перевитрати фільтрованих матеріалів;

- проміжок часу від наповнення до запаювання більший порівня­но зі шприцевим наповненням (більше 3 хв.), що створює спри­ятливі умови для контамінації розчину механічними частинка­ми і мікрофлорою з навколишнього середовища (у сотні разів більше, ніж при шприцевому наповненні).

У вітчизняній промисловості зараз усе більше поширюється шпри­цевий метод наповнення, не дивлячись на те, що апаратурне оформлен­ня цього методу конструктивно значно складніше. Схема виробництва ін’єкційних розчинів відповідно до правил СіМР подана на рис. 3.1.

До складу такої лінії входять наступні установки:

- ультразвукова машина для миття;

- сушильний і стерилізуючий тунель;

- установка шприцевого наповнення і запаювання;

- установка нанесення маркувальних кілець на ампули.

Всі установки взаємозв’язані і місця переходу між ними захище­ні ламінарним стерильним повітряним потоком, що забезпечує дотри­мання вимог СМР.

Принцип роботи стерилізуючого тунеля: транспортування ампул або флаконів здійснюється за допомогою горизонтального і двох вер­тикальних бічних транспортерів. На вході в тунель ампули проходять через ламінарний потік стерильного повітря Тунель розділений на три зони: сушки, стерилізації і охолоджування (рис. 3.2).

Температура в зоні стерилізації 360 °С, а на виході 23 °С. Повітряний потік проходить двоступінчасте очищення. Ступінь очищення повітря в другому ступені від частинок з розміром більше або рівним 0,3 мм складає 99,97 %. Нагрів повітря в зоні сушки і стерилізації здійснюється тенами зі спеціальною обробкою поверхні, щоб уникнути утворення окалини.

Операція запаювання ампул (закупорювання флаконів) найвідпо­відальніша у технологічному процесі ампулування, оскільки неякісне або довготривале запаювання призводить до браку.

Нині запаювання ампул за допомогою газових пальників здійсню­ється двома основними способами:

- оплавленням капілярів;

- відтяжкою капілярів.

Для закупорювання флаконів з ін’єкційними формами використо­вують пробки зі спеціальних сортів гуми і додатково «обкатують» їх металевими ковпачками.

Наповнені і запаяні посудини піддають стерилізації. Нині існує три групи методів стерилізації: 

- механічні, 

- хімічні; 

- фізичні.

До механічних методів стерилізації відносять стерильну фільтра­цію з використанням глибинних і мембранних фільтрів.

Своєрідною хімічною стерилізацією є газова стерилізація із за­стосуванням стерилізантів, що виявляють бактеріостатичний або бактерицидний ефект. Додавання консервантів також умовно можна віднести до методів хімічної стерилізації.

До фізичних методів відноситься стерилізація фізичними чинни­ками: теплова (термічна), радіаційна, ультразвукова, струмами високої частоти і СВЧ-випромінюванням, УФ-випромінюванням та інші.

Залежно від температурного режиму і умов проведення теплова стерилізація поділяється на: парою під тиском (автоклавування), теку­чою парою, тиндалізацію, повітряну стерилізацію.

Останнім часом з’явилися роботи учених стосовно можливості використання стерилізації інфрачервоним, лазерним і електронним випромінюванням. Після позитивного висновку про якість готового продукту за всіма показниками НТД ампули маркують і у паковують на автоматичних лініях у вторинну і транспортну упаковку.