6. Виробництво лікарських засобів у желатинових капсулах

Капсули - тверді лікарські засоби з твердою або м’якою оболонкою різної форми і місткості, що містять одну або декілька діючих речовин.

Оболонку готують з желатину і допоміжних речовин. Консистен­ція оболонки може бути забезпечена шляхом уведення в желатиновий розчин таких речовин, як гліцерин або сорбіт, поверхнево-активних ре­човин, антимікробних консервантів, підсолоджувачів, барвників, аро­матизаторів, дозволених до медичного застосування.

Капсули призначені для орального, рідше ректального і вагіналь- ного введення.

Залежно від локалізації дії оральні капсули підрозділяють на: 

- сублінгвальні (валідол, нітрогліцерин);

- шлунковорозчинні (вітаміни Е, А);

- кишковорозчинні та ін.

За технологічним принципом капсули класифікують на:

- капсули тверді;

- капсули м’які;

- капсули кишковорозчинні;

- капсули з модифікованим вивільненням лікарських речовин. Окрему групу складають капсули з регульованим вивільненням - ретард-капсули. Останніми роками проводяться роботи із створення м’яких еластичних капсул для жування.

М’які капсули можуть мати сферичну, яйцевидну, довгасту або ци­ліндричну форму з напівсферичними кінцями, зі швом або без нього. Капсули можуть бути місткістю від 0,1 до 1,5 мл. У них капсулюють в’язкі рідини, олійні розчини, пастоподібні лікарські речовини, які не вступають у взаємодію з формоутворюючою речовиною — желатином.

Виготовлення м'яких капсул у заводських умовах проводиться двома методами крапельним і пресуванням (ротаційно- матричний).

Крапельний метод виготовлення капсул. Цим методом виробляє капсули голландська фірма “Intcrfarm Bussum”, МГП “Гранула” (Росія) та ін. Автомати, що виробляють капсули цим методом, високопродук­тивні - до 100 тис. капсул за годину з високою точністю дозування (від­хилення в дозуванні наповнювача не перевищує ±3 %). За цією техно­логією можна капсулувати тільки легкотекучі рідкі лікарські речовини невеликою верхньою межею дозування 0,3 мл. На рис. 6.1 представ­лена принципова схема отримання капсул крапельним методом на ав­томаті типу “Mark”.

Розплавлена желатинова маса з термостатованої ємності (5) по трубо­проводу. що обігрівається, надходить у концентричну трубчасту форсунку (1). Через центральний отвір цієї форсунки

(2) виходить рідкий лікарський засіб (6), а через концентричний отвір форсун­ки одночасно з лікарським засобом під тиском видавлюється розплавлена же­латинова маса. Рідкий наповнювач за­повнює капсулу, що утворюється з кон­центричного потоку желатинової маси, а запечатування капсули відбувається за рахунок природного поверхневого на­тягу желатину. Під впливом пульсатора

(3) утворені краплі відриваються і над­ходять у циркуляційну систему (4), запо­внену охолодженим маслом вазеліновим. Тут відбувається формування, охолоджування і переміщення капсул Далі капсули відокремлюють від масла, промивають спиртом ізопропіловим і сушать у спеціальних су­шильних камерах, у які подається повітряний потік із швидкістю 3 м/с, що дозволяє видалити промивну рідину і вологу з оболонки капсули.

Ротаційно-матричний метод. Автомати для виготовлення капсул цим методом виконують операції первинного закріплення форми, суш­
ки і видалення слідів забруднень (від мастила, наповнювача, механіч­них забруднень) з високою точністю (і 1 %) і великою продуктивністю (від 18 до 92 тис. капсул за годину). Це устаткування дозволяє отриму­вати капсули різної форми, широкого діапазону місткості з наповню­вачами різної консистенції (рідкими, пастоподібними). Устаткування для виготовлення капсул цим методом випускають багато зарубіжних фірм: “Scherer” - США, “Leiner” - Англія; “Pharmeger” - Італія; “Caps­ule Technology International” - Канада та ін.

На рис. 6.2 наведена принципова схема роботи автоматичної лі­нії “Leiner”. Підготовлена желатинова маса з реактора - термостата (1) подається по двох трубопроводах, що обігріваються, (4), у праву і ліву розподільні ємності-термостати (5). Желатинова маса, проходячи через систему охолоджуваних валів (9), застигає з утворенням желати­нової стрічки. Товщина желатинової стрічки регулюється за допомо­гою заслінки-затвора (7), яка регулює висоту зазору, через який маса подається на барабани. Для кращого ковзання на обидві сторони же­латинової стрічки наноситься шар масла вазелінового. З валів стрічка поступає на штампувальні барабани (15) з матрицями (14). У момент зіткнення прес-форм і суміщення протилежних матриць через канал у клиновидному пристрої (11) відбувається дозування лікарської ре­човини, що призводить до втискування желатинової стрічки в матри­ці, утворення половинок капсули, які тут же склеюються між собою. Отримані капсули подаються на промивку спиртом ізопропіловим, після чого висушуються спочатку в сушарці барабанного типу при температурі 24 °С, а потім у тунельній сушарці протягом 12-18 годин до вмісту вологи в капсулах не більше 10 %.

Тверді капсули призначені для дозування сипких порошкоподіб­них, гранульованих і мікрокапсулованих речовин. Вони мають цилін­дричну форму з напівсферичними кінцями і складаються з двох час­тин - корпуса і кришечки, які повинні вільно входити одна в одну, не утворюючи зазорів. Для забезпечення “замка” вони можуть мати спе­ціальні канавки або виступи. Тверді капсули залежно від місткості ви­готовляють восьми розмірів - від 000 (найбільшого розміру) до 5 (най­меншого розміру) Номери капсул і відповідна їх місткість наведені у таблиці 6.1 (ДФУ, с.495).

Виробництво капсул є складним технологічним процесом і склада­ється з наступних основних стадій:

- приготування желатинової маси;

- виготовлення (формування) оболонок капсул;

- наповнення і запаювання капсул;

- їх обробка;

- контроль якості готової продукції;

- фасування, пакування і маркування

У процесі виробництва капсул різними методами деякі стадії мо­жуть поєднуватися (див. додаток 7-8).

Сьогодні автоматичні лінії для виготовлення твердих желатинових капсул випускає ряд зарубіжних фірм: “Hofliger und Karg” (Німеччина);

‘Elanco”, “Parke Davis”, “Colton” (США); “Zanazi” (Італія) та ін. Ці авто­мати один від одного відрізняються небагато (кількістю штифтів, фор­мою рам-тримачів, продуктивністю, яка коливається від 36 до 72 тис. капсул за годину). Таке устаткування в обов’язковому порядку склада­ється із: вмочувальної ванни в термостатованому кожусі, занурюючого механізму зі штифтами; сушильної камери, вузла автоматичного підрі­зування, зняття і комплектування капсул. Порожні тверді капсули напов­нюються лікарськими речовинами на спеціальних наповнюючих авто­матах. Принцип роботи автоматів для наповнення капсул розглянемо на прикладі автомата фірми“Zanazi”. Цей автомат дозволяє дозувати по­рошки будь-якого типу; тут може бути встановлено до трьох пристроїв дозування. Замість дозуючих пристроїв для порошку або гранул може бути встановлений дозуючий пристрій для рідкого складу. Максималь­на продуктивність автомата 70 тис. капсул за годину. Основні частини автомата по заповненню твердих капсул: станина, в якій розміщується електропровід, компресор, вакуум-насос, панель управління. На стани­ні розміщується збірка для зберігання капсул і сортувальний пристрій, круглий стіл, що обертається, з утримувачами кришок; бункер для напо­внювача з підводячим і дозуючим пристроєм; пристрій для видалення капсул з дефектами; пристрій для закривання капсул; пристрій для ви­штовхування наповнених капсул і очищуючий пристрій.

На рис. 6.3 представлена принципова схема роботи автомата “Znazi-70” фірми “IMA” (Італія).

Після наповнення і закриття кришкою капсули надходять на па­кування. Це може бути пакування у блістери, скляну або пластмасову тару, які, в свою чергу, упаковуються в картонний пенал і далі - в гру­пову упаковку. На цій стадії використовується те ж устаткування, що і у виробництві твердих лікарських форм.

Для якісного наповнення оболонок, речовини, що входять до складу капсул, повинні мати певні фізико-хімічні і технологічні характеристики

Оцінку якості капсул проводять відповідно до вимог ДФУ (с. 493- 494) та іншої нормативно-технічної документації.

Капсули повинні випускатися в щільно закритій упаковці, іцо оберігає від дії вологи. Частіше використовують контурну, скляну або полімерну тару.

Серед капсулованих лікарських форм необхідно виділити тубатини і спансули.

Тубатини — це дитяча лікарська форма, що являє собою м'які желати­нові капсули з “подовженою шийкою” і призначена для маленьких дітей, що не вміють ковтати таблетки. При надкушуванні шийки капсули дитина висмоктує вміст. Спансули — це тверді желатинові капсули для внутріш-

нього застосування, що містять суміш мікрокапсул (мікродраже) з різним часом розчинення лікарських речовин, тобто мають пролонговану дію.

Одним із різновидів м’яких капсул є ректальні желатинові капсули Ректальні капсули мають форму “витягнутої краплі” об’ємом від 0,6 мл до 1,8 мл, оболонка капсули складається з тонкого шару желатину, по­верхня якого при змочуванні ослизнюється, що полегшує її застосу­вання. Такі капсули на відміну від жирових супозиторіїв стійкі в умо­вах підвищених температур (45—50 °С), значно швидше вивільняють лікарські речовини, не виявляють подразливої дії на слизову оболонку кишечнику. Желатинова оболонка під впливом слаболужного секрету прямої кишки (рН 7,3-7,6) набухає, і в такому стані навіть слабка пе­ристальтика стінок прямої кишки достатня для її розриву по місцю шва і вивільнення вмісту.

Виготовляють ректальні желатинові капсули методом пресування.