10. Виробництво лікарських засобів, які знаходяться під тиском

Аерозоль — це лікарський засіб, який знаходиться під тиском газу в спеціальних контейнерах, містить одну або більше діючих речовин. Тиск, необхідний для виходу лікарського засобу з контейнера, забез­печують пропеленти. Лікарські засоби, які знаходяться під тиском, являють собою розчин, емульсію або суспензію; вони призначені для місцевого нанесення на шкіру, слизові оболонки або для інгаляцій. До їх складу, крім лікарських речовин, можуть входити і допоміж­ні — емульгатори, розчинники, а також ковзні речовини, які оберіга­ють клапан від засмічування. Лікарські аерозолі поділяються на фар­мацевтичні і медичні.

Фармацевтичний аерозоль - це готова лікарська форма, що склада­ється з балона, клапанно-розпилювальної системи і вмісту різної кон­систенції, здатного за допомогою пропелента виводитися з балона. До складу аерозоля входять лікарські, допоміжні речовини і обов’язково один або декілька пропелентів.

Медичний аерозоль - це аерозоль одного або декількох лікарських препаратів у вигляді рідких або твердих частинок, що отримуються за допомогою спеціальних стаціонарних пристроїв, призначених для ін­галяційного введення в умовах лікувального закладу.

За призначенням фармацевтичні аерозолі класифікують на наступ­ні групи: інгаляційні, отоларингологічні, дерматологічні, стоматологіч­ні. проктологічні, гінекологічні, офтальмологічні, спеціального при­значення (діагностичні, перев’язувальні, кровоспинні та ін.). Велика популярність лікувальних аерозолів пояснюється цілим рядом переваг, які вигідно відрізняють їх від інших лікарських форм:

- висока ефективність дії при порівняно малих витратах лікар­ських речовин. Посилення їх активності відбувається за раху­нок розпилювання препарату, що у багато разів збільшує його вільну поверхню;

- при розпилюванні відбувається утворення приблизно однако­вих за розміром частинок, що дає можливість регулювати їх ве­личину; це особливо важливо для лікування бронхіальної астми і захворювань органів дихання;

- за допомогою спеціальних клапанів можна дозувати різні лікар­ські речовини;

- балон повністю герметизований, що оберігає речовини від ко­ливань атмосферних умов, висихання, забруднень і т.д.,

- при упаковці препарату в стерильних умовах зберігається сте­рильність на час всього терміну придатності;

- лікарські речовини з аерозолів швидко всмоктуються і можуть використовуватися для надання швидкої допомоги;

- економічною перевагою є висока ефективність дії у поєднанні зі скороченням витрати діючих речовин;

- можливість наносити лікарські речовини безпосередньо на ура­жені ділянки;

- отримання продуктів у вигляді дрібних бризок, пін, порошків і т.д. відкриває широкі можливості для застосування аерозолів у різних областях медицини;

- аерозольний спосіб застосування простий, не викликає хворо­бливих відчуттів.

Для створення аерозолів використовується велика кількість най­різноманітніших хімічних речовин. Всі вони можуть бути розділені на п’ять основних груп: активнодіючі, розчинники, ароматизатори, допо­міжні речовини і пропеленти.

Активнодіючі інгредієнти є головною частиною будь-якої аеро­зольної рецептури. Решта всіх інгредієнтів - допоміжні і служать для їх видачі в необхідній формі.

Для приготування різноманітних аерозольних препаратів ши­роко застосовуються органічні розчинники і вода, які служать для отримання розчину активної речовини і забезпечують за допомогою пропелента розподіл невеликої його кількості у великому об’ємі по­вітря. Для надання приємного і маскування неприємного запаху до складу аерозолю можуть входити пахучі речовини. Тип запашника (ароматизатора) повинен відповідати природі продукту, для якого вона призначена. Як аромати можуть використовуватися бензальде­гід, різні есенції, ефірні масла та ін.

До групи допоміжних речовин відносять поверхнево-активні речовини (емульгатори, солюбілізатори), консерванти, консистент­ні речовини та інші. Вони призначені для забезпечення належної якості аерозолю, створення необхідної форми вивантаження упа­ковки і ефективнішого використання препарату. Важливе значення для видачі аерозольного продукту мають розсіюючі, або свакуюю- чі гази, за допомогою яких усередині балона створюється тиск. Ці гази називаються пропелєнтами.

Пропелснти класифікуються за величиною тиску насиченої пари, за агрегатним станом при нормальних умовах і за хімічною природою.

Залежно від тиску насиченої пари їх можна поділити на основні і допоміжні. Індивідуальні речовини, які при 20 °С можуть давати вну­трішній надмірний тиск в упаковці не нижче 2 атм, називаються осно­вними пропелентами. До них відносяться фреон-12, -22, -142, а також пропан, ізобутан та ін. Для зниження тиску основні пропеленти ком­бінуються з допоміжними, які мають тиск насиченої пари близько 1 атм. і окремо не можуть служити виштовхуючими агентами. До них відносяться фреон-11, -114, -21, бутан та ін.

За агрегатним станом усі речовини, що використовуються як про­пеленти, діляться на три основні групи.

1. Зріджені гази:

а) фторорганічні сполуки (фтор і фторхлорвуглеводні, або інак­ше - фреони);

б) вуглеводні парафінового ряду (пропан, бутан, ізобутан);

в) хлоровані вуглеводні (вінілхлорид, метилхлорид та ін.).

2. Стиснені (труднозріджувані) гази. Сюди відносять азот, закис азоту, двоокис вуглецю та ін.

3. Леткі органічні розчинники (метиленхлорид, етиленхлорид та ін.).

У фармацевтичних аерозольних препаратах найширше як пропе­ленти використовуються фреони.

Аерозольна упаковка складається з балона, клапана і вмісту. Ба­лон, що містить розчин, суспензію або емульсію лікарського препарату і пропелент, герметично закритий клапаном з розпилюючою головкою.

У вміст балона занурена сифонна трубка, призначена для подачі лікар­ського препарату до отвору в штоку клапана. Клапан дозволяє регулю­вати дозу лікарського препарату. Над вмістом у балоні знаходиться шар стисненого газоподібного пропеленту, що тисне на вміст, стінки балона і сприяє виведенню лікарського препарату.

При легкому вертикальному натисненні на головку клапана або ж при невеликому її нахилі убік (залежно від конструкції клапана) з отвору в го­ловці видається конусний струмінь або стрічкоподібна маса. Залежно від вмісту балона струмінь може нагадувати туман (розчини лікарських ре­човин), дим або пил (суспензії). Стрічкоподібна маса може представляти рясну піну або видавлений з труби “черв’ячок” (емульсії, мазі, креми).

Клапан аерозольної упаковки повинен забезпечувати її герметич­ність при тиску в балоні до 20 кгс/см². Він може бути пружинним і безпружинним.

За принципом видачі вмісту балона клапани діляться на дозуючі і багаторазової безперервної дії. За призначенням - для рідких і в’язких систем, для суспензій, пін та ін.

Залежно від матеріалу, з якого виготовлені балони, їх поділяють на декілька груп: металеві, скляні, пластмасові і комбіновані.

Місткість упаковок може бути різною: від 3 мл до 3 л, крім скля­них, місткість яких обмежена 300 мл.

Металеві балони виготовляють найчастіше з алюмінію, внутріш­ню поверхню їх покривають захисними лаками. Для цих цілей застосо­вують різні полімерні матеріали, антикорозійні лаки або сополімери.

За кордоном застосовується великий асортимент пластмасових ба­лонів з поліпропілену, нейлону, поліетилену, поліформальдегіду, дель- рину, целкону та ін.

Залежно від ступеня зміщуваності компонентів основної рецепту­ри з пропелентом, аерозолі поділяють на аерозолі-розчини, аерозолі- емульсії, аерозолі-суспензії та комбіновані системи.

Виробництво аерозолів включає виготовлення балонів, клапанно- розпилювальних систем, підготовку нропелентів або їх сумішей, кон­центратів, заповнення аерозольних балонів і контроль їх якості.

Виробництво алюмінієвих моноблокових балонів здійснюється шляхом формування їх з плоских заготовок на пресах ударного типу, а формування горловини балона проводиться на спеціальних багато- шпіндельних конусоутворюючих автоматах. При цьому виконується 12-14 і більше операцій залежно від діаметру балона.

Виготовлення скляних балонів проводиться з нейтрального боросилі- катного скла НС-1 або НС-2 на автоматичних високопродуктивних еююфор- мувальних машинах. Процес їх виробництва пов’язаний з подвійним від­палом у горизонтальних печах з температурним максимумом 640-650 °С, для усунення або ослаблення залишкової внутрішньої напруги скла.

Після формування скляні балони покривають поліетиленовим або полівінілхлоридним захисним покриттям.

Пластмасові аерозольні балони виготовляють методом вакуум- формовки (моноблокові) або лиття під тиском на формувальних або литтєвих машинах.

Клапанно-розпилювальні системи виготовляють на заводах з пере­робки пластмас.

Приготування і транспортування сумішей пропелентів.

Найбільш складними і специфічними операціями для підприємств по виробництву аерозольних упаковок є приг отування сумішей зрідже­них пропелентів і подача їх на лінію наповнення. В Росії підприєм­ствами хімічної промисловості організовано виробництво тільки однієї суміші, хладонів 11 і 12 у співвідношенні 50 : 50. Якщо ж рецептура передбачає інше співвідношення хладонів або інших сумішей, їх готу­ють різними способами на спеціальних дільницях.

Для транспортування (подачі) пропелентів на лінію наповнення за­стосовують два способи:

1) передавлювання пропеленту з місткості, в якій він зберігається, за допомогою надлишкового тиску, що створюється в місткості або азо­том, або нагрітими парами самих хладонів;

2) перекачування насосами.

Наповнення і оформлення аерозольних упаковок

Комплекс технологічних операцій з наповнення аерозольних упа­ковок проводиться на лініях наповнення, які можуть бути або серією окремих напівавтоматів, або автоматичним устаткуванням, компактно об’єднаним в одну лінію за допомогою різних конвеєрів і транспорте­рів. Зазвичай лінії наповнення за допомогою транспортуючих засобів пов’язані з лініями упаковки готової продукції.

Принципова схема технологічної лінії наповнення аерозольних упаковок представлена таким чином (див. Додаток 7).

1 Миття балонів. Балони завантажуються на стрічку транспор­тера, потім вони автоматично розміщуються на тримачі мийної маши­ни і, надходячи в різні зони машини, проходять стадії попереднього миття, основного миття, обполіскування, обробки парою і сушки.

2. Транспортер служить для подачі балонів від мийної машини до лінії наповнення.

3. Стіл - початок виробничої лінії. На нього подаються чисті піс­ля миття балони.

4. Конвеєрні стрічкові транспортери служать для автоматичного зв’язку всіх технологічних операцій на лінії наповнення і упаковки.

5. Автомат необхідний для видалення з балонів струменем стис­неного повітря пилу, що випадково туди потрапив, або інших частинок.

6. Наповнення концентратом. Для наповнення балонів концен­тратом застосовуються автоматичні дозувальні установки. Дозування, як правило, здійснюється за об’ємним принципом.

7. Видалення повітря з балонів. Якщо видалення повітря з балонів проводиться зрідженим газом, то лінія наповнення оснащується авто­матичною головкою, яка дозує 1-2 краплі зрідженого хладону. Крапля хладону, потрапляючи в балон і випаровуючись, витісняє повітря, що знаходиться в ньому. Для балона середньої величини достатньо 1 мл зрідженого газу, що створює 250 мл пари. Якщо для видалення повітря використовується вакуумування балона, то цей процес здійснюється на автоматі кріплення клапана.

8. Кріплення клапана. Після наповнення балонів концентратом і видалення з них повітря проводиться їх герметизація клапанами, які вручну або напівавтоматично встановлюються в горловини балонів.

9. Введення пропеленту. За герметизацією балонів, які надхо­дять до спеціальних автоматичних порційних дозаторів, здійснюється вприскування під тиском нропеленту.

10. Перевірка на міцність і герметичність. Після заповнення пропелентом балони перевіряються на міцність і герметичність у термостатованій водяній ванні при температурі 45±5 °С протягом 15-20 хв. для скляних балонів або 5-10 хв. для металевих балонів. За цей час балони та їх вміст нагріваються. При цьому в балонах створюється підвищений тиск. Балони, що не витримали підвище­ного тиску, вибухають. Якщо балони міцні, але не герметичні, то при підвищеному тиску відбувається виділення пропеленту, що ви­дно по бульбашках, які піднімаються у воді. Водяна ванна спеці­ально пристосована для візуального контролю. Для оберігання від вибухів, що не витримали випробування балонів, ванна забезпечена запобіжним ковпаком з органічного скла.

11. Сушка балонів. Для видалення води з поверхні випробуваних у ванні балонів, останні по конвеєру надходять в сушильний тунель з направленими на них форсунками. Із форсунок на балони подається струмінь теплого повітря.

12. Сухі заповнені балони за допомогою автоматичних ваг прохо­дять контрольне зважування. При відхиленні ваги в той чи інший бік балони автоматично відбраковуються.

13. Перевірка тиску. Ця операція в основному проводиться для аерозольних упаковок, що містять у якості пропелентів стиснені гази, наявність яких у балоні можна перевірити лише за допомогою мано­метра. Тому всі балони надходять до автоматичного пристрою, який визначає тиск усередині балонів і відбраковує балони, в яких відсутній пропелент або міститься мала його кількість.

14. Установка розпилювача і перевірка якості розпилювання. Ці операції здійснюються спеціальними автоматичними пристроями, вбу­дованими в лінію наповнення.

15. Одягання захисного ковпачка проводиться на лінії за допомо­гою орієнтуючого автоматичного пристосування.

16. Маркування. Автоматичний друкарський пристрій наносить на бічну частину балона (зазвичай знизу) маркувальні дані (найменуван­ня, серію і термін придатності). Маркування також може проводитися витискуванням серії на алюмінієвій частині клапана (капсулі).

Після цього балони надходять на лінію упаковки, де їх поміща­ють у пенали, забезпечують інструкцією по застосуванню. Потім їх упаковують у транспортну тару. Стандартизація аерозольних упаковок на заводах проводиться відділом технічного контролю у відповідності з вимогами ДФУ і НТД на даний препарат. Стандартизація включає декілька видів контролю: органолептичний, фізико-хімічний, хімічний і біологічний (при вмісті у складі серцевих глікозидів).

Внутрішній гиск в аерозольній упаковці визначають манометром, точність якого повинна бути не менше класу 2,5.

Перевірка контейнера на герметичність

Контейнер без ковпачка і розпилювача або насадки повністю зану­рюють у водяну баню при температурі 45±5 °С не менше ніж на 15 хв.

і не більше 30 хв. для скляних балонів, не менше 10 хв. і не більше 20 хв. — для металевих балонів. Товщина шару води над штоком клапа­на повинна бути не менше 1 см. Не повинне спостерігатися виділення бульбашок газу.

Визначення відсотка виходу вмісту контейнера. Контейнер зважу­ють з точністю до 0,001 г (m₁ видаляють вміст і зважують порожній контейнер (m₂).Вихід вмісту у відсотках (X) обчислюють за формулою:

де m₃ - маса вмісту, яка зазначається на упаковці.

Випробування проводять при температурі 20±2 °С.

Визначення розміру частииок

Випробування проводять мікроскопічним методом (ДФУ). Части­нок розміром менше 10 мкм повинно бути не менше 95 %.