3.4. Розчини для ін’єкцій, що готуються в асептичних умовах. Ліофілізовані засоби для парентерального застосування

Виробництво деяких готових лікарських форм для ін’єкцій вимагає створення спеціальних асептичних умов. Поняття «асептика» включає комплекс заходів, які дозволяють звести до мінімуму можливість про­никнення мікроорганізмів у лікарські препарати на всіх етапах техно­логічного процесу.

Створення асептичних умов є нерозривним ланцюгом обов’язко­вих заходів, що доповнюють один одного. Помилка, допущена на одно­му етапі, може звести нанівець усю виконану роботу.

Асептичні умови виробництва стерильних препаратів забезпечу­ються у виробничих зонах з класом чистоти А і навколишнім середови­щем класу В. Клас чистоти А призначений для виробництва продукції, коли ризик забруднення повинен повністю виключатися; такі препара­ти надалі не піддаються стерилізації.

Для досягнення певного класу чистоти приміщення і повітря, що надходить, піддають спеціальній обробці: приміщення обробляють де- зінфікуючими речовинами або розчинами, повітря фільтрують і оброб­ляють УФ-променями.

Джерела води, устаткування для отримання води і отриману воду необхідно регулярно контролювати на хімічну і біологічну контамінацію, а також при необхідності на контамінацію бактерій­ними ендотоксинами.

У чистих зонах, де ведеться технологічний процес в асептичних умовах, діяльність персоналу повинна бути мінімальною, а його пе­ресування - методичним і контрольованим, щоб уникнути надмірного виділення частинок та мікроорганізмів, обумовленого посиленою ру­ховою активністю.

Технологічний одяг персоналу, що працює в приміщеннях класів А/В, не повинен виділяти волокна або частинки і затримувати частин­ки, що відділяються від тіла. Головний убір повинен повністю закрива­ти волосся і бути вставленим під комір костюма. На обличчі необхідно носити маску для запобігання розповсюдженню крапельок, що виділя­ються. Слід носити відповідним чином простерилізовані і неопудрені гумові або пластикові рукавички і простерилізовані або продезінфіко­вані бахши. Нижні краї штанів повинні бути вставлені в бахіли, а рука­ви одягу - в рукавички

Нині у всьому світі намічається тенденція до обмеженого об’єму чистих зон і використання ізолюючих технологій. Ізолюючі технології передбачають застосування різних типів ізоляторів і передавальних при­строїв, які призначені для значного зниження ризику мікробної конта­мінації продукції, шо виробляється в асептичних умовах, за допомогою ізолювання персоналу у виробничих зонах. Ізолятор і навколишнє його середовище повинні бути спроектовані так. щоб у відповідних робочих зонах досягалася необхідна якість повітря Можливе використання по­вністю герметизованих систем, що включають устаткування для стери­лізації. Для подачі в ізолятор простерилізованих продуктів, допоміжних і пакувальних засобів і матеріалів застосовують спеціальні шлюзові за­твори, передавальні пристрої і герметичну транспортну тару.

Дотримання всіх умов асептики особливо важливе при виробни­цтві лікарських препаратів для ін’єкцій, що не піддаються тепловій стерилізації. Це відноситься до приготування ін’єкційних розчинів з термолабільних речовин (барбаміл, адреналіну гідрохлорид, еуфілін) або речовин, що мають виражену бактерицидну активність (аміназин, дипразин, гексаметилентстрамін та ін.).

Розчини гексаметилентетраміну при звичайній температурі порів­няно стійкі і мають бактерицидну дію. При підвищенні температури відбувається гідроліз гексаметилентетраміну з утворенням формаль- деі іду та аміаку, тому приготування його 40 %-ного розчину проводять в асептичних умовах, без теплової стерилізації. Лікарська речовина, використовувана для приготування ін’єкційного розчину, повинна бути вищої якості „для ін’єкцій”, не повинна містити амінів, солей амонію і параформу. Якщо немає сорту “для ін’єкцій”, то гексаметилентетрамін піддають спеціальному очищенню.

Для отримання стабільних розчинів еуфіліну користуються сорти “для ін’єкцій” з підвищеним вмістом етилендіаміну (18-22 % замість 14-18 %). Воду для ін’єкцій, призначену для приготування розчинів еу­філіну, звільняють від вуглекислоти. Ці заходи служать для запобігання гідролізу еуфіліну 12—24 %-ні розчини еуфіліну для ін'єкцій готують в асептичних умовах, без стабілізаторів, розливають і запаюють ампули в потоці азоту (газовий захист).

Водні розчини аміназину (і дипразину) легко окислюються на­віть при короткочасній дії світла з утворенням червонозабарвлених продуктів розкладання. Для отримання стабільного препарату до­дають антиоксиданти і натрію хлорид - для ізотонування розчину. Готують розчини в строго асептичних умовах без проведення тепло­вої стерилізації.

Деякі ін’єкційні розчини, які готують в асептичних умовах, пови­нні містити певні антимікробні консерванти у відповідних концентра­ціях. Кількість речовин, таких як хлоробутанол, крезол, фенол, не по­винна перевищувати 0,5 %, сірчистого ангідриду, сульфіту, бісульфіту або метабісульфіту калію або натрію - 0,2 %.

Важливе значення в технології приготування ін’єкційних розчинів, що не піддаються тепловій стерилізації, відіграє процес фільтруван­ня через бактерійні фільтри, при якому мікроорганізми видаляються з розчину; тим самим забезпечується його стерильність і апірогенність. Стерильна фільтрація досягається використанням глибинних і мемб­ранних фільтрів різних конструкцій. Для тонкої і стерилізуючої філь­трації інфузійних розчинів у фармацевтичній практиці застосовуються різні типи мембран, що отримуються з нітроцелюлози, капрону, полі­пропілену. тефлону тощо.

Мембранні фільтри з ефірів целюлози товщиною 50-120 мкм і розміром пор 1,0-0,002 мкм нестійкі до дії спиртів, кетонів, ефірів і галогеноводнів. При фільтруванні олійних та інших рідин, що не змішуються з водою, з фільтруючих пластин вода видаляється ети­ловим спиртом.

У виробництві інфузійних розчинів на підприємствах України ши­рокою популярністю користуються мембганні фільтри типу «Міфіл». Дані фільтри випускаються в Казані (Росія) і Таллінні (Естонія).

Мембранні фільтри «Владіпор» розроблені ВИДІ синтетичних смол (м. Владимир) на основі триацетату целюлози і характеризуються незначною сорбційною здатністю, нешкідливістю і стійкістю до рід­ких середовищ із широким інтервалом величини рН від 1,0 до 10,0. Недоліком цих фільтрувальних матеріалів є низька продуктивність через швидке їх забруднення. У зв’язку з цим запропоновані методи підвищення їх ефективності за рахунок використання передфільтрів, фільтрів з анізотропною структурою, а також застосування ультразвуку і методу флокуляції мікрочастинок.

Разом з тим широке розповсюдження в Україні і країнах СНД зна­йшли фільтри «Міліиор», які використовують за кордоном. Виготов­ляються такі фільтруючі пластини з тонких целюлозних, тефлонових, полівінілхлоридних і нейлонових волокон, які, маючи властивості сте­рилізуючої фільтрації, не адсорбують з розчинів лікарські речовини.

Виробник фільтрів типу «Міліпор» - транснаціональна корпорація «Міліпор», світовий лідер в області високотехнологічного устаткуван­ня і мембранних технологій, яка має строгу систему контролю надій­ності виробництва і якості продукції.

Фільтри типу «Міліпор» мають високу пористість - 84 %; вони хі­мічно стійкі і біологічно нейтральні, не викликають тканинних реакцій при імплантаціях, мають однорідну структуру. Крім того, в них відсут­ні волоски і частинки, здатні відриватися і забруднювати фільтрат; не схильні до міграції матеріалу, що властиво всім глибинним пористим фільтрам.

Для виробництва ін’єкційних розчинів використовують два типи фільтрів: листові і патронні. Листові фільтри (типу Зейтца) застосовують в основному для малотоннажних і середніх виробництв Патронні філь­три (фірм «Міліпор», «Сарторіус» та ін.) використовуються для фільтра­ції великих об’ємів рідин, тобто у виробництві інфузійних розчинів.

Фільтри типу «Міліпор» і «Сарторіус» зарубіжними фірмами ви­пускаються, як правило, в комплекті з необхідним устаткуванням: утримувачами фільтрів, компресорами та різними допоміжними і за­пасними деталями до них.

Приготування розчинів, які під час технологічного процесу підля­гають стерилізації фільтрацією, слід проводити у навколишньому се­редовищі класу С; якщо стерилізуюча фільтрація не проводиться, то підготовку матеріалів і приготування продукції необхідно здійснювати в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.

Проводити обробку і наповнення продукцією, приготовленою в асептичних умовах, потрібно в робочій зоні класу А з навколишнім середовищем класу В.

Передачу (транспортування) незакупорених упаковок з продукці­єю, наприклад, ліофілізованою. до завершення процесу закупорювання необхідно здійснювати або в зоні класу А, що знаходиться в навколиш­ньому середовищі класу В, або в герметичних передавальних боксах у навколишньому середовищі класу В.

Приготування і фасування стерильних мазей, кремів, суспензій та емульсій потрібно проводити в робочій зоні класу А, що знаходиться в навколишньому середовищі класу В, якщо продукція знаходиться у від­критих ємностях і в подальшому не піддається стерилізуючій фільтрації.

Нині розширюється виробництво ліофілізованих засобів для па­рентерального застосування.

Люфілізация (сублімація) - один з ефективних шляхів підвищення стабільності малостійких і термолабільних лікарських речовин, таких як антибіотики, ферменти, гормони та інші біологічно активні речови­ни. Для деяких препаратів це єдино можливий метод отримання.

При висушуванні методом сублімації створюються умови, при яких речовини зазнають мінімальних хімічних перетворень; тим са­мим зменшується кількість дестабілізуючих чинників і підвищується стабільність препарату.

Люфілізовані препарати являють собою пористі порошки, що міс­тять незначну кількість води. Ін’єкційні розчини ліофілізованих речо­вин готують безпосередньо перед введенням за допомогою стерильно­го розчинника, який додається.